Les chercheurs de Johns Hopkins Medicine, en collaboration avec des chercheurs nationaux et internationaux, ont identifié une mutation génétique chez un petit nombre d’enfants atteints d’un type rare de maladie inflammatoire de l’intestin. La découverte de la mutation, qui affaiblit l’activité d’une protéine liée à la façon dont le système immunitaire combat les virus dans l’intestin, pourrait aider les chercheurs à identifier la cause de maladies intestinales plus courantes, selon les chercheurs.
L’étude, publiée le 29 juin 2021 dans Génétique humaine, peut également suggérer de nouvelles façons de cibler le rôle du système immunitaire dans les maladies intestinales.
« Nous avons cherché à voir si les enfants ont une plus grande susceptibilité génétique à ce type de maladie intestinale inflammatoire parce qu’ils la développent si jeunes », explique Anthony Guerreiro Jr., MD, Ph.D., MS, directeur du Very Early Onset Inflammatory Bowel Clinique des maladies et professeur adjoint de pédiatrie à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins.
Contrairement à d’autres maladies inflammatoires de l’intestin, la maladie inflammatoire de l’intestin à début très précoce est diagnostiquée chez les patients avant l’âge de 6 ans, survenant dans quatre naissances sur 100 000 dans le monde. Chez ces patients jeunes, la maladie ne répond pas souvent aux médicaments anti-inflammatoires et nécessite parfois une intervention chirurgicale pour retirer tout ou partie du côlon.
Les maladies inflammatoires de l’intestin sont des affections inflammatoires chroniques – ; y compris la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique – ; qui se produisent lorsque les cellules immunitaires dans les intestins sont suractivées et provoquent une inflammation soutenue dans l’intestin. On pense que ces maladies sont causées par de multiples mutations génétiques et facteurs environnementaux, tels que l’alimentation et la pollution, ainsi que par des perturbations de la constitution des bactéries intestinales. Les traitements comprennent généralement des médicaments sur ordonnance qui freinent l’inflammation.
Étant donné que la caractéristique la plus courante des maladies intestinales est l’inflammation, les scientifiques soupçonnent depuis longtemps des liens génétiques entre le système immunitaire et les maladies intestinales. L’inflammation est la réponse du système immunitaire aux tissus endommagés.
Pour la présente étude, les scientifiques ont collecté des échantillons de tissus de 24 patients atteints d’une maladie intestinale inflammatoire à apparition très précoce vus à l’hôpital Johns Hopkins et au Johns Hopkins Children’s Center et ont effectué un séquençage de l’exome entier, une méthode qui examine les zones productrices de protéines d’un gène. pour identifier les mutations.
Parmi les 24 patients, les scientifiques ont trouvé des mutations chez quatre patients dans des parties d’un gène appelé IFIH1, qui produit une protéine impliquée dans la branche de lutte contre les virus du système immunitaire. D’autres études de séquençage génétique ont également établi un lien entre le gène IFIH1 et les maladies inflammatoires de l’intestin, et la recherche actuelle fournit de nouvelles preuves de son implication dans les maladies inflammatoires de l’intestin à début très précoce.
En raison du petit nombre de patients dans le premier cycle de séquençage, les chercheurs se sont tournés vers une base de données en ligne développée par Johns Hopkins appelée GeneMatcher, qui contient des variations génétiques de personnes du monde entier. Guerrerio et la co-fondatrice de GeneMatcher, Nara Sobreira, MD, Ph.D, professeure adjointe de génétique et de pédiatrie à l’Université de médecine Johns Hopkins, ont trouvé 18 patients supplémentaires atteints d’une maladie intestinale inflammatoire à début très précoce à l’étude au NIH et à Padoue. , Italie.
Les équipes de recherche combinées ont trouvé des mutations IFIH1 chez quatre des 18 nouveaux patients, portant le total des mutations IFIH1 trouvées à 8 des 42 patients. Parmi les mutations IFIH1, les chercheurs ont découvert neuf mutations qui ont entraîné la production anormale d’une protéine appelée MDA5. Chez les huit patients porteurs des mutations, la fonction MDA5 était bien inférieure à la normale.
Lorsqu’il fonctionne correctement, MDA5 fait partie du système immunitaire inné qui aide à combattre les virus dans l’intestin. En utilisant des tests de protéines qui imitaient l’activité de MDA5 normal et anormal, les chercheurs ont découvert que chez chaque patient porteur de la mutation IFIH1, les protéines MDA5 ne fonctionnaient que partiellement, mais pas suffisamment pour faire leur travail de lutte contre les virus. Les chercheurs soupçonnent que cette perte de fonction de la protéine provoque une activation incorrecte du système immunitaire, déclenchant l’inflammation qui conduit à une maladie intestinale inflammatoire à apparition très précoce.
Les chercheurs pensent également que les protéines MDA5 partiellement fonctionnelles protègent les patients contre des maladies immunitaires plus graves et rares, telles que le syndrome de Singleton-Merton et le syndrome d’Aicardi-Goutières, qui ne sont associées à aucune production de MDA5.
Lorsque vous regardez les changements physiques associés aux mutations IFIH1, il existe un large éventail et ils sont vraiment très différents. Il est crucial de savoir que ces différentes variations dans le même gène peuvent provoquer ces différentes caractéristiques. »
Nara Sobreira, MD, Ph.D, professeur adjoint de génétique et de pédiatrie, Johns Hopkins University of Medicine
Guerrerio et Sobreira espèrent que leurs découvertes aideront d’autres cliniciens et patients à identifier la cause génétique de leur maladie et à éclairer les options de traitement. Ils pensent également que la recherche fournit des preuves supplémentaires du lien entre les maladies inflammatoires de l’intestin et la partie de la réponse immunitaire du corps qui combat les virus.
