Dans un article récent publié dans la revue Réseau JAMAles chercheurs ont réalisé un essai clinique randomisé (ECR) pour démontrer la non-infériorité du letermovir par rapport au valganciclovir pour la prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) chez des receveurs de greffe de rein (KTR) adultes séronégatifs pour le CMV qui ont reçu un rein d’un individu séropositif pour le CMV.
Étude : Letermovir vs Valganciclovir pour la prophylaxie du cytomégalovirus chez les receveurs de greffe de rein à haut risque. Crédit d’image : Homme d’hôpital/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
La maladie à CMV est la cause d’une mortalité élevée chez les greffés rénaux, et sa prévalence est la plus élevée chez les receveurs qui ont reçu un rein d’un donneur séropositif pour le CMV. Ce sous-groupe de KTR séronégatifs pour le CMV comprend environ 20 % de tous les KTR. Le valganciclovir oral, un inhibiteur de la polymérase de l’acide désoxyribonucléique (ADN) du CMV, administré à une dose quotidienne de 900 mg pendant 200 jours après la transplantation, est la stratégie de soins actuelle pour les KTR séronégatifs pour le CMV.
Cependant, cet immunosuppresseur nécessite des ajustements posologiques lorsque la fonction rénale fluctue après une greffe de rein. En outre, il provoque fréquemment une leucopénie et une neutropénie, ce qui interrompt la prophylaxie du CMV. De plus, certaines personnes développent un CMV résistant au valganciclovir (ganciclovir) après une exposition prolongée à des concentrations réduites de valganciclovir (ganciclovir).
Le letermovir, un autre agent antiviral, surmonte potentiellement toutes les limites du valganciclovir, comme la myélotoxicité associée au CMV ou la résistance croisée à d’autres agents viraux anti-CMV. Plus important encore, la résistance au letermovir est rare lorsqu’elle est utilisée à titre prophylactique, même pour l’infection à CMV chez les receveurs séropositifs pour le CMV d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Cependant, il échoue contre les virus de l’herpès simplex et de la varicelle-zona et provoque des interactions médicamenteuses indésirables. Ainsi, les chercheurs ont émis l’hypothèse que le letermovir serait non inférieur au valganciclovir pour la prévention de la maladie à CMV dans les KTR.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué si le letermovir pouvait prévenir la maladie à CMV, l’ADNémie, la résistance et la leucopénie et la neutropénie associées au CMV en tant que prophylactique chez les KTR séronégatifs pour le CMV qui ont reçu un rein d’un donneur séropositif pour le CMV.
Ils ont comparé son efficacité et son innocuité au valganciclovir dans cet essai de non-infériorité de phase III, randomisé, à double insu, dans lequel ils ont masqué tous les participants, les enquêteurs, le personnel de l’étude et les sponsors pour étudier l’administration du médicament, l’affectation et l’évaluation clinique. Tous les participants à l’étude ont reçu une greffe de rein dans les 180 jours précédant la randomisation ; de plus, ils ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude au cours de l’analyse d’efficacité primaire.
L’équipe a utilisé un système de réponse Web intégré pour randomiser tous les participants à l’étude dans un rapport 1: 1 pour recevoir le médicament à l’étude (letermovir) ou le valganciclovir, stratifié en fonction de la réception d’une immunosuppression provoquant une déplétion lymphocytaire. En outre, ils ont attribué un placebo correspondant aux deux médicaments à l’étude. Le principal résultat de l’étude était la maladie à CMV jusqu’à la semaine 52 suivant l’administration du médicament à l’étude. Dans les résultats d’efficacité secondaires, l’équipe a évalué l’incidence de la maladie à CMV jusqu’à la semaine 28 et le temps nécessaire pour développer la maladie à CMV jusqu’à la semaine 52 en cas d’administration de médicaments.
En outre, l’équipe a surveillé les événements indésirables lors de toutes les visites d’étude. Ils ont spécifié un résultat de sécurité composite englobant un événement indésirable de neutropénie, leucopénie, nombre de globules blancs <3500 cellules/μL et un nombre absolu de neutrophiles <1000 cellules/μL. Un résultat supplémentaire était plus d'une dose de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 30 jours pendant la prophylaxie.
Pour les deux cohortes d’étude, ils ont supposé que la proportion de participants atteints d’une maladie à CMV était de 0,17, et cela les a aidés à déduire qu’environ 600 échantillons atteindraient une puissance statistique de 90 % pour démontrer la non-infériorité du letermovir par rapport au valganciclovir, avec un niveau α bilatéral global. égal à 5 %.
Ainsi, les strates supérieures de l’intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % pour la variation en pourcentage parmi les participants atteints d’une maladie à CMV ne doivent pas dépasser 10 %. L’équipe a utilisé la méthode de Mantel-Haenszel ajustée par strate pour calculer la différence entre les deux groupes d’étude et leur IC à 95 % bilatéral, stratifié en fonction de l’immunosuppression lymphocytaire.
Enfin, les chercheurs ont utilisé les méthodes Miettinen et Nurminen pour estimer les variations des événements indésirables dans les deux groupes et leurs IC à 95 %. De plus, ils ont calculé des IC à 95 % et une valeur de p pour les variations intergroupes de la proportion de participants avec un résultat de sécurité composite pré-esquissé ; une analyse post hoc a estimé le temps nécessaire pour obtenir le résultat de sécurité composite. De plus, ils ont utilisé des diagrammes de Kaplan-Meier pour toutes les analyses de temps à événement ; et lors de la dernière évaluation, l’équipe a censuré ces données.
Résultats
L’ensemble d’analyse final de l’étude couvrait 586 participants, dont 84,2 % étaient blancs et 71,6 % étaient des hommes. Près de 60 % des 586 participants à l’étude ont reçu un rein d’un donneur décédé et 46,2 % ont également reçu une déplétion lymphocytaire provoquant une immunosuppression. Plus de 98 % des participants du groupe recevant le letermovir et 77,4 % des bénéficiaires du valganciclovir ont montré au moins 90 % d’adhésion à la consommation de médicaments. La durée moyenne d’exposition au letermovir et au valganciclovir par voie orale était de 195 et 189 jours, respectivement.
Le letermovir et le valganiclovir, lorsqu’ils sont administrés jusqu’à 200 jours après une greffe de rein, ont prévenu la maladie à CMV jusqu’à 52 semaines à des taux comparables de 10,4 % et 11,8 %. De plus, les taux de leucopénie ou de neutropénie étaient plus faibles, favorisant son utilisation pour cette condition médicale. De plus, ils ont évalué 52 participants pour l’ADNémie du CMV et n’ont trouvé aucune substitution associée à la résistance au letermovir. À l’inverse, huit des 66 participants du groupe valganciclovir avaient des substitutions liées à la résistance au valganciclovir.
La présente étude rassure sur le fait que l’utilisation du letermovir ne provoque pas de résistance lorsqu’il est utilisé à titre prophylactique chez les KTR séronégatifs pour le CMV qui ont reçu une greffe d’un donneur séropositif pour le CMV. Le taux de maladies à CMV signalées par les investigateurs était plus élevé que celui des maladies à CMV confirmées par le comité, ce qui reflétait des différences dans les tests de diagnostic dans la pratique clinique. Cependant, la maladie à CMV rapportée par l’investigateur était comparable, c’est-à-dire 17,3 % et 17,2 % dans les groupes letermovir et valganciclovir.
La maladie des organes cibles à CMV est présumée traitée non par biopsie invasive. En conséquence, il y avait moins de participants atteints d’une maladie des organes cibles confirmée par le comité que d’une maladie à CMV signalée par l’investigateur (sept contre 61), en particulier pour les maladies des organes cibles gastro-intestinales. Le taux relativement élevé de maladie à CMV au cours de la première année post-transplantation met en évidence les limites d’une stratégie de prophylaxie universelle de 6 mois chez les greffés rénaux à haut risque séronégatifs pour le CMV qui reçoivent un organe d’un donneur séropositif pour le CMV. Il a également mis en évidence les limites d’une stratégie de prophylaxie de six mois utilisée universellement pour prévenir la maladie à CMV chez les KTR séronégatifs pour le CMV à haut risque.
conclusion
Plus de participants ont terminé jusqu’à 200 jours de prophylaxie avec le letermovir qu’avec le valganciclovir ; de plus, il avait un profil de tolérance et d’innocuité favorable. Le letermovir a également induit un taux d’ADNémie à CMV quantifiable inférieur à celui du valganciclovir pendant la période de prophylaxie (2,1 % contre 8,8 %).
Un taux plus faible d’arrêt de la prophylaxie en raison d’un événement indésirable a rétabli davantage la tolérabilité du letermovir que le valganciclovir (4,3 % contre 13,5 %). Ainsi, alors que le valganciclovir nécessite des ajustements de dose en fonction du poids pour l’administration intraveineuse, le letermovir est indépendant de la dose, et sa dose et sa fréquence d’administration restent les mêmes pour l’administration orale et intraveineuse. Dans les études futures, les chercheurs devraient évaluer si la prophylaxie par le letermovir par rapport au valganciclovir se traduit par une réduction du risque de rejet d’allogreffe et d’infections opportunistes.
