Les résultats d’un essai clinique révolutionnaire sur l’édition génétique CRISPR chez 14 personnes atteintes d’une forme de cécité héréditaire montrent que le traitement est sûr et a conduit à des améliorations mesurables chez 11 des participants traités. L'essai de phase 1/2 appelé BRILLIANCE a été dirigé par le chercheur principal Eric Pierce, MD, PhD, de Mass Eye and Ear, membre du système de santé Mass General Brigham, et parrainé par Editas Medicine, Inc. Les résultats sont rapportés le 6 mai. dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.
Cette recherche démontre que la thérapie génique CRISPR pour la perte de vision héréditaire mérite d'être poursuivie dans la recherche et les essais cliniques. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour déterminer qui pourrait en bénéficier le plus, nous considérons les premiers résultats comme prometteurs. Entendre plusieurs participants à quel point ils étaient ravis de pouvoir enfin voir la nourriture dans leurs assiettes – c'est très important. Il s’agissait d’individus qui ne pouvaient lire aucune ligne sur un diagramme oculaire et qui n’avaient aucune option de traitement, ce qui est la triste réalité pour la plupart des personnes atteintes de troubles héréditaires de la rétine. »
Eric Pierce, MD, PhD, directeur de l'Institut de génomique oculaire et du laboratoire Berman-Gund pour l'étude des dégénérescences rétiniennes au Mass Eye and Ear et à la Harvard Medical School
Les 14 participants à l'essai, dont 12 adultes (âgés de 17 à 63 ans) et deux enfants (âgés de 10 et 14 ans), sont nés avec une forme d'amaurose congénitale de Leber (ACL) causée par des mutations de la protéine centrosomale 290 (CEP290) gène. Ils ont subi une seule injection d’un médicament d’édition du génome CRISPR/Cas9, EDIT-101, dans un œil via une procédure chirurgicale spécialisée. Cet essai, qui incluait le premier patient à recevoir un médicament expérimental basé sur CRISPR directement dans le corps, se concentrait principalement sur la sécurité avec une analyse secondaire de l'efficacité.
Aucun événement indésirable grave lié au traitement ou à la procédure n'a été signalé, ni aucune toxicité limitant la dose. Pour l'efficacité, les chercheurs ont examiné quatre mesures : l'acuité visuelle la mieux corrigée (BCVA) ; tests de stimulus plein champ (FST) adaptés à l'obscurité, navigation fonctionnelle visuelle (VNC, telle que mesurée par un labyrinthe complété par les participants) et qualité de vie liée à la vision.
Onze participants ont démontré des améliorations dans au moins un de ces résultats, tandis que six ont démontré une amélioration dans deux ou plus. Quatre participants ont présenté une amélioration cliniquement significative de leur BCVA. Six participants ont constaté des améliorations significatives de la vision médiée par les cônes, comme l'indiquent les FST, dont cinq ont présenté des améliorations dans au moins un des trois autres résultats. Les photorécepteurs coniques sont utilisés pour la vision diurne et centrale.
« Les résultats de l'essai BRILLIANCE fournissent une preuve de concept et des enseignements importants pour le développement de médicaments nouveaux et innovants pour les maladies héréditaires de la rétine. Nous avons démontré que nous pouvons administrer en toute sécurité une thérapie d'édition génique basée sur CRISPR à la rétine et avoir des résultats cliniquement significatifs. résultats », a déclaré Baisong Mei, MD, PhD, médecin-chef d'Editas Medicine.
Des études comme celle-ci montrent la promesse de la thérapie génique pour traiter des maladies incurables. L'Institut de thérapie génique et cellulaire du Mass General Brigham aide à traduire les découvertes scientifiques faites par les chercheurs en premiers essais cliniques sur l'homme et, à terme, en traitements qui changent la vie des patients.
Explorer CRISPR comme traitement des troubles héréditaires de la rétine
Des mutations dans le CEP290 Les gènes sont la principale cause de cécité héréditaire survenant au cours de la première décennie de la vie. Les mutations entraînent un dysfonctionnement des photocepteurs en bâtonnets et en cônes de la rétine de l'œil, ce qui, après un certain temps, entraînera une perte de vision irréversible. Pierce le compare à une petite partie d'un moteur en panne, ce qui finit par faire échouer le moteur tout entier.
CRISPR-Cas9 est une boîte à outils d'édition génétique qui agit comme un ciseau guidé par GPS pour couper une partie du génome muté afin de laisser un gène fonctionnel. Pour la cécité héréditaire, l'objectif était d'injecter CRISPR pour atteindre la rétine de l'œil afin de restaurer la capacité de produire le gène et la protéine responsables des cellules sensibles à la lumière.
Le CEP290 Le gène est plus grand que ce que les thérapies géniques vectorielles traditionnelles à virus adéno-associé (AAV), y compris une thérapie approuvée par la FDA pour un type différent de perte de vision héréditaire, peuvent prendre en charge. La société d'édition du génome Editas Medicine a commencé à étudier comment s'attaquer au problème. CEP290 mutation génétique en 2014, menant des études précliniques pour déterminer si une approche d'édition génétique telle que CRISPR-Cas9 pourrait être réalisable pour cibler ces mutations génétiques importantes. Ces travaux ont donné naissance à l’essai BRILLIANCE qui a débuté mi-2019.
Le premier patient à recevoir un traitement CRISPR à l’intérieur du corps (in vivo) a eu lieu au Casey Eye Institute de l'Oregon Health & Science University (OHSU), sous la direction de Mark Pennesi, MD, PhD.
« Cet essai montre que l'édition génétique CRISPR a un potentiel passionnant pour traiter la dégénérescence rétinienne héréditaire », a déclaré Pennesi. « Il n'y a rien de plus gratifiant pour un médecin que d'entendre un patient décrire comment sa vision s'est améliorée après un traitement. L'un des participants à notre essai a partagé plusieurs exemples, notamment celui de pouvoir retrouver son téléphone après l'avoir égaré et de savoir que sa machine à café est en panne. travailler en voyant ses petites lumières. Même si ces types de tâches peuvent sembler insignifiantes pour ceux qui sont normalement voyants, de telles améliorations peuvent avoir un impact énorme sur la qualité de vie des personnes malvoyantes.
Le deuxième patient a été soigné au Mass Eye and Ear en septembre 2020, suite à des retards causés par la pandémie de COVID-19. Des participants supplémentaires ont été traités dans trois autres sites d'essai : le Bascom Palmer Eye Institute, le WK Kellogg Eye Center et le Scheie Eye Institute de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) et de l'hôpital de l'Université de Pennsylvanie. Deux adultes ont reçu un traitement à faible dose, cinq une dose moyenne et cinq autres un traitement à forte dose. Deux enfants, traités au CHOP sous la direction de Tomas S. Aleman, MD, ont reçu un traitement à dose moyenne.
« Nos patients sont les premiers enfants congénitalement aveugles à être traités par modification génétique, ce qui a considérablement amélioré leur vision diurne. Nous espérons que l'étude ouvrira la voie à des traitements pour des enfants plus jeunes présentant des conditions similaires et à de nouvelles améliorations de la vision », a déclaré Aleman, professeur de recherche Irene Heinz-Given et John LaPorte en ophtalmologie à Penn Medicine au Scheie Eye Institute et ophtalmologiste pédiatrique au CHOP qui a été chercheur principal du site et co-auteur de l'étude. « Cet essai représente une étape importante dans le traitement des maladies génétiques, en particulier de la cécité génétique, en offrant un traitement alternatif important, lorsque les formes traditionnelles de thérapie génique, telles que l'augmentation génique, ne sont pas une option. »
Les participants ont été suivis tous les trois mois pendant un an, puis suivis moins fréquemment pendant deux années supplémentaires. Lors des visites, ils subiraient une série de tests sériques et visuels pour examiner les mesures des résultats en matière de sécurité et d'efficacité.
En novembre 2022, Editas a suspendu le recrutement pour l'essai BRILLIANCE. Pierce et ses collègues envisagent de travailler avec d'autres partenaires commerciaux pour mener des essais supplémentaires, en collaboration avec Editas. Les chercheurs espèrent que les études futures pourront examiner le dosage idéal, si un effet du traitement est plus prononcé dans certains groupes d'âge tels que les patients plus jeunes, et inclure des critères d'évaluation affinés pour mesurer les effets d'une fonction améliorée des cônes sur les activités de la vie quotidienne.
