Le myélome multiple est l’une des formes les plus courantes de cancer des cellules immunitaires de la moelle osseuse. Il est considéré comme incurable. Même si les patients répondent au traitement dans un premier temps, le cancer réapparaît. Pour pouvoir intervenir plus rapidement et de manière plus ciblée, des chercheurs de la Charité – Universitätsmedizin Berlin, de l’Institut berlinois de santé de la Charité (BIH) et du Centre Max Delbrück se sont associés à d’autres partenaires pour une étude approfondie de cette maladie au niveau moléculaire. L’équipe décrit maintenant comment des types de tumeurs très agressives peuvent être détectés précocement dans un article publié dans la revue Cancer de la natureIls montrent comment les changements dans le matériel génétique affectent le profil protéique des cellules tumorales, et donc les mécanismes impliqués dans la maladie.
Le myélome multiple est une forme de cancer dans laquelle les cellules immunitaires de la moelle osseuse, appelées plasmocytes, mutent et deviennent cancéreuses. Les plasmocytes sont responsables de la production d’anticorps. Tous les êtres humains possèdent de nombreux types de plasmocytes différents qui produisent un grand nombre d’anticorps différents. Cela permet à l’organisme de reconnaître et de combattre divers agents pathogènes. Dans le cas du myélome multiple, un seul plasmocyte mute en cellule tumorale. Cette cellule se reproduit sans contrôle, formant ainsi une population de cellules monoclonales. Cela signifie que de nombreuses cellules se forment, toutes exactement identiques et génétiquement identiques au départ. Les cellules mutées produisent également souvent de grandes quantités d’anticorps ou de fragments d’anticorps, mais ils ne fonctionnent pas correctement.
Au cours de la maladie, la plupart des patients développent des tumeurs à différents endroits de la moelle osseuse, d'où le terme « multiple » dans le nom de la maladie. Immunodéficience, insuffisance rénale, perte osseuse et fractures osseuses ne sont que quelques-unes des conséquences de cette croissance cellulaire incontrôlée. Malgré les progrès thérapeutiques et l'introduction de nouvelles thérapies géniques et cellulaires, il n'existe actuellement aucun traitement curatif contre le myélome multiple. C'est dans ce contexte qu'une équipe de chercheurs dirigée par Jan Krönke du département d'hématologie, d'oncologie et d'immunologie du cancer de la Charité et le Dr Philipp Mertins, responsable de la plateforme technologique de protéomique du Centre Max Delbrück et du BIH, s'est lancée à la recherche de nouvelles approches en matière de diagnostic et de traitement.
Quel chemin emprunte la tumeur ?
Il n’existe pas deux cas de cancer identiques, et le myélome multiple ne fait pas exception. Les tumeurs se développent différemment selon les individus, et à des rythmes différents. Il est donc plus difficile de prévoir l’évolution de la maladie et de choisir le traitement optimal. Si les plasmocytes mutés ne se propagent pas beaucoup dans certains cas, ils sont extrêmement agressifs dans d’autres, ce qui entraîne un pronostic sombre.
Mais qu’est-ce qui explique une telle divergence dans l’évolution du myélome multiple ? En collaboration avec des experts en analyse de protéines du Centre Max Delbrück et du BIH, les chercheurs ont étudié en détail les modifications génétiques et moléculaires des cellules tumorales chez un groupe de plus de cent patients. L’étude a pris en compte les données des patients du Groupe d’étude allemand sur le myélome multiple (DSMM), coordonné par l’hôpital universitaire de Würzburg. Les chercheurs ont ainsi pu inclure les données cliniques des patients ayant suivi un traitement standardisé pendant une période de huit ans ou plus après le diagnostic initial.
Médecine systémique et big data
Alors que les changements dans le génome et leurs effets sur le protéome sont déjà bien décrits pour d’autres types de cancer, il s’agit de la première étude protéogénomique détaillée du myélome multiple.
« Les données génétiques ne suffisent pas à elles seules à expliquer les mécanismes impliqués dans cette maladie », explique le Dr Mertins. « Nous voulions connaître les conséquences des modifications génétiques au niveau des protéines et comparer ces données de biologie moléculaire à l’évolution réelle de la maladie chez les patients. » L’équipe a été soutenue dans la collecte et l’analyse des grands volumes de données par des experts de la Charité, du BIH et du Consortium allemand contre le cancer (DKTK).
Des méthodes de spectrométrie de masse de pointe ont permis de cartographier le profil protéique des plasmocytes mutés et de le comparer à celui des plasmocytes sains chez les personnes non atteintes de la maladie. Les chercheurs ont découvert que les changements génétiques et les changements dans les voies de signalisation entraînent une activation incontrôlée des cellules cancéreuses. Les processus de régulation au niveau des protéines ont eu la plus forte influence. Les chercheurs ont identifié une constellation de protéines qui suggère que la maladie suivra une évolution particulièrement agressive, quels que soient les autres facteurs de risque connus.
Débloquer de nouvelles thérapies
« Nos résultats permettront de mieux classer les patients par sous-catégories et de personnaliser leur traitement », conclut Krönke. « Nous avons identifié des protéines et des voies de signalisation clés qui peuvent servir de base à des traitements encore plus efficaces et mieux tolérés contre le myélome multiple, par exemple pour les thérapies immunitaires telles que la thérapie par cellules CAR-T. » Dans les prochaines étapes, les chercheurs prévoient d'étudier lesquelles des structures cibles qu'ils ont identifiées sont en fait de bons candidats pour de nouvelles approches thérapeutiques.
L'étude est une ressource essentielle pour la recherche et le développement appliqué, explique le Dr Evelyn Ramberger, première auteure de l'étude : « Pour rendre l'ensemble de données complexe gérable, nous avons programmé un outil interactif et disponible en ligne gratuitement. » Les chercheurs en cancérologie ont ainsi facilement accès aux résultats et peuvent utiliser ces informations pour développer de nouvelles thérapies et de nouveaux tests qui guideront le traitement. Par exemple, il pourrait être possible de traiter dès le début les patients atteints d'une forme particulièrement agressive de myélome multiple avec des thérapies plus intensives.
