De nombreux essais cliniques de nouveaux médicaments contre le cancer pourraient exclure de manière inappropriée certaines personnes présentant un « phénotype Duffy nul », un trait que l'on retrouve principalement chez les personnes d'origine africaine ou moyen-orientale, rapportent des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute et de l'Université Queen Mary de Londres dans une nouvelle étude.
Le phénotype Duffy-null se traduit par des taux relativement plus faibles de globules blancs appelés neutrophiles lorsqu'ils sont mesurés dans le sang. Cela n'est pas dû au fait que les neutrophiles sont moins nombreux dans le sang, mais au fait qu'ils sont plus fréquemment localisés dans d'autres tissus corporels. Les tests qui limitent l'éligibilité aux essais cliniques aux patients présentant certains taux sanguins de neutrophiles peuvent donc discriminer injustement les patients qui pourraient potentiellement bénéficier des thérapies expérimentales.
Le fait de ne pas tenir compte du phénotype Duffy-null signifie également que les recommandations pour de nombreux médicaments anticancéreux standard préconisent de manière inappropriée des doses moins efficaces pour certaines personnes, affirment les chercheurs.
Les tests qui comptent les neutrophiles dans un échantillon de sang sont effectués pour s'assurer que les patients peuvent être traités en toute sécurité par chimiothérapie ou d'autres médicaments anticancéreux. Les taux de neutrophiles, des globules blancs qui tuent les bactéries et autres microbes étrangers, sont souvent réduits par les médicaments contre le cancer, ce qui augmente potentiellement le risque d'infection. Pour que les patients soient admissibles à un essai clinique ou à une dose standard de nombreux médicaments contre le cancer, leurs taux de neutrophiles doivent être supérieurs à un certain seuil pour garantir qu'ils conserveront suffisamment de ces cellules après le traitement.
Le seuil a été établi par des études menées principalement sur des patients d'origine européenne qui présentent rarement le phénotype Duffy-null. Cependant, de nombreuses personnes en bonne santé présentant le phénotype Duffy-null (principalement des personnes d'origine africaine et moyen-orientale) présentent normalement des taux de neutrophiles plus faibles dans leur sang et des taux relativement plus élevés dans leurs autres tissus.
« La variation naturelle du nombre de neutrophiles entre les personnes d'ascendance différente a été historiquement décrite par le diagnostic inexact et désormais obsolète de « neutropénie ethnique bénigne », explique Stephen Hibbs de l'Université Queen Mary de Londres, qui a dirigé l'étude, publiée aujourd'hui par Ouverture du réseau JAMAet dont le Dr Andrew Hantel, de Dana-Farber, est l'auteur principal. « Mais comme il a été découvert que cette variation était causée par le phénotype nul de Duffy, nous devons réexaminer les façons dont une mauvaise interprétation du nombre de neutrophiles peut affecter les soins aux patients ».
Les personnes atteintes du phénotype Duffy-null sont tout aussi capables de lutter contre les infections que les autres. Le problème est qu'elles ont été exclues des essais cliniques parce que les taux sanguins de neutrophiles qui sont normaux pour elles peuvent tomber en dessous des seuils de participation aux essais. Dans cette étude, nous avons exploré dans quelle mesure cela se produit.
Dr Andrew Hantel, auteur principal, Dana-Farber Cancer Institute
Les chercheurs ont examiné les critères de participation de 289 essais majeurs de phase III portant sur des médicaments contre les cinq cancers les plus répandus aux États-Unis et au Royaume-Uni : cancer de la prostate, du sein, colorectal, du poumon et mélanome. Les médicaments comprenaient des agents de chimiothérapie, des thérapies ciblées et des thérapies hormonales (qui ne diminuent généralement pas les taux de neutrophiles).
Ils ont constaté que 76,5 % des essais excluaient les patients dont le taux de neutrophiles sanguins se situait dans la fourchette normale pour les personnes présentant un phénotype Duffy nul. Les essais présentant le taux d'exclusion le plus élevé (86,4 %) concernaient des patients atteints d'un cancer colorectal. Même les essais portant sur des thérapies hormonales contre le cancer (qui ne diminuent généralement pas le taux de neutrophiles) présentaient un taux d'exclusion significatif.
Les chercheurs ont également examiné dans quelle mesure les protocoles d’essais cliniques exigent que les doses de médicaments soient modifiées pour les patients présentant un nombre de neutrophiles plus faible.
« Les directives thérapeutiques établies par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sont basées sur les essais cliniques dans lesquels ces médicaments ont été testés », explique Hantel. « Si un essai stipule que la dose doit être diminuée ou retardée si le nombre de neutrophiles dans le sang d'un patient est inférieur à un certain niveau, les médecins ont souvent recours à ces modifications une fois que le médicament est approuvé comme traitement standard. Nous savons que dans de nombreux cas, les taux de survie sont plus faibles chez les patients qui reçoivent des doses réduites ou retardées. »
Les chercheurs ont examiné 71 essais cliniques qui ont conduit à des schémas thérapeutiques recommandés par le NCCN. Ils ont constaté que plus de la moitié d'entre eux nécessitaient de réduire la dose du médicament, de retarder son administration ou de l'arrêter si le nombre de neutrophiles d'un participant tombait en dessous d'un niveau qui était encore normal pour les personnes présentant le phénotype nul de Duffy. Lorsqu'ils ont examiné les changements recommandés en fonction des étiquettes individuelles de la Food and Drug Administration pour chaque thérapie utilisée, un taux similaire de changements de dose a été observé.
« Ces recommandations ont pour effet de réduire de manière inappropriée l’intensité du traitement chez les patients qui toléreraient probablement des doses régulières », explique Hantel.
Sur la base de leurs résultats, les chercheurs recommandent que les essais cliniques sur les médicaments contre le cancer autorisent l'admission des patients ayant un nombre de neutrophiles inférieur, mais normal pour eux. « Tous les patients sélectionnés pour l'admission à l'essai doivent subir un test de dépistage du phénotype Duffy-null. S'ils sont Duffy-null et que leur nombre se situe dans la plage de référence pour ce groupe, ils doivent être admis », remarque Hantel.
Pour les essais en cours et à venir, le même principe devrait être utilisé pour déterminer si les participants à l’essai ont besoin de doses plus faibles ou plus tardives : les personnes présentant un phénotype Duffy-null dont les neutrophiles sont dans la plage normale devraient être éligibles à des doses complètes du médicament à l’étude. Pour les essais déjà terminés, des études de suivi sont nécessaires pour déterminer si l’administration de doses complètes aux personnes présentant un phénotype Duffy-null et un nombre de neutrophiles plus faible est sûre et efficace, affirment les chercheurs.
« Les inégalités en matière de santé dans le traitement et la recherche contre le cancer ont de nombreuses causes, et certaines sont plus difficiles à résoudre que d’autres. Les critères de neutrophiles pour les essais cliniques et les modifications de dose contribuent de manière cachée à ces inégalités, mais elles peuvent être corrigées. Il est désormais nécessaire de prendre des mesures pour modifier ces critères afin de garantir que les patients Duffy-null ne soient pas désavantagés », a déclaré Hibbs.
L’étude a été financée par les National Institutes of Health, l’American Society for Clinical Oncology et le Wellcome Trust.
