Dan G. Duda, DMD, PhD, des laboratoires Edwin L. Steele pour la biologie des tumeurs et du département de radio-oncologie du Massachusetts General Hospital, est l'auteur correspondant d'un article publié dans Cancer Immunology Research, « La combinaison CXCR4 et PD1 Blockade Enhances Intratumoral Activation des cellules dendritiques et réponses immunitaires contre le carcinome hépatocellulaire.
Comment résumeriez-vous votre étude pour un public profane ?
L'immunothérapie a révolutionné la prise en charge du cancer, notamment des tumeurs malignes du foie. Cependant, les bénéfices sont limités par de multiples mécanismes de résistance au traitement, notamment le manque de cellules dendritiques, qui jouent un rôle essentiel dans l’activité immunitaire en aidant à activer et à guider d’autres cellules immunitaires pour combattre les infections ou les menaces. Nous rapportons ici une stratégie visant à augmenter l’activité des cellules dendritiques et à améliorer l’immunothérapie du cancer du foie.
Quel manque de connaissances votre étude contribue-t-elle à combler ?
Le cancer du foie est une maladie de mauvais pronostic. Malgré de multiples options thérapeutiques, notamment l’émergence récente de l’immunothérapie comme traitement systémique de première intention, les résultats restent médiocres. Il est important de noter que le carcinome hépatocellulaire (CHC), la forme la plus courante de cancer du foie, est désormais la cinquième cause de décès liés au cancer aux États-Unis et devrait passer à la troisième d'ici 2040, soulignant le besoin urgent de progrès dans ce domaine. traitement. Nos rapports précédents se sont concentrés sur le microenvironnement tumoral dans le cancer du foie, notamment sur le rôle de CXCR4, un récepteur de CXCL12, qui contribue à affaiblir la capacité du système immunitaire à combattre le cancer, facilitant ainsi la croissance et la propagation de la tumeur. Cependant, l’inhibition de CXCR4 seule s’est révélée largement inefficace dans plusieurs modèles de cancer, ce qui suggère que le ciblage de CXCR4 devrait être testé en combinaison avec d’autres stratégies.
Quelle approche avez-vous utilisée ?
Dans cette étude, nous avons testé un blocage combiné de PD1, une protéine située à la surface des cellules immunitaires qui peut supprimer la capacité du système immunitaire à combattre le cancer, et de CXCR4. Cette étude a testé l'effet du blocage spécifique de CXCR4 sur l'immunothérapie anti-PD1 standard dans des modèles de cancer du foie. La plupart des études et essais cliniques précédents ont testé l'AMD3100, une petite molécule antagoniste du CXCR4, qui a une demi-vie courte et un mécanisme d'action complexe. Nous avons estimé que l’utilisation d’anticorps ayant une longue demi-vie et une spécificité aiderait à élucider la relation entre la signalisation CXCL12/CXCR4 et le microenvironnement du cancer du foie, à réduire les effets hors cible et à améliorer l’efficacité.
Qu'avez-vous trouvé ?
Nous avons découvert le potentiel des anti-CXCR4 pour reprogrammer le microenvironnement immunologiquement « froid » du cancer du foie en un microenvironnement immunologiquement « chaud » en raison de ses effets sur les cellules dendritiques et des avantages de les combiner avec l'anti-PD1, un traitement standard actuel pour les patients. avec un cancer du foie.
Quelles sont les implications ?
Notre étude démontre que la combinaison d'anti-CXCR4 et d'anti-PD1 est plus efficace que l'anti-PD1 seul dans des modèles murins de cancer du foie et que l'activité accrue des cellules dendritiques contribue à l'efficacité de cette thérapie combinée. Cet effet est associé à une infiltration et une activation accrues des lymphocytes T cytotoxiques et à une survie prolongée. Ces nouvelles connaissances sur le rôle de CXCR4 dans les cellules dendritiques pourraient contribuer à améliorer l’efficacité thérapeutique de l’immunothérapie standard pour les cancers du foie, dans lesquels les cellules dendritiques sont rares.
Quelles sont les prochaines étapes ?
Un essai clinique de phase I dirigé par Ilyas Sahin, MD, est actuellement prévu au Mass General Brigham pour explorer le potentiel clinique de cette thérapie combinée prometteuse et répondre au besoin critique de traitements plus efficaces contre le cancer du foie.
