Une équipe de recherche dirigée par le professeur Liu Chenli des Shenzhen Institutes of Advanced Technology of the Chinese Academy of Sciences (CAS) et le professeur Xiao Yichuan de l'Institut de nutrition et de santé de Shanghai a élucidé le mécanisme derrière la thérapie bactérienne du cancer en utilisant une tension bactérienne génétiquement modifiée. Leurs résultats ont été publiés dans Cellule le 3 mars.
L'exploration de l'utilisation de bactéries antitumorales en thérapie contre le cancer remonte aux années 1860. Malgré cette longue histoire, cependant, l'application clinique de la thérapie contre le cancer à base bactérienne a fait face à des défis importants en termes de sécurité et d'efficacité.
Les progrès récents de la biologie synthétique ont permis le développement de nouvelles bactéries antitumorales, créant de nouvelles voies pour la recherche sur l'immuno-oncologie. Cependant, l'application pratique de ces bactéries a été entravée par les mécanismes peu clairs par lesquels ils échappent aux défenses immunitaires de l'hôte tout en activant les réponses antitumorales.
Dans cette étude, les chercheurs ont conçu une souche atténuée, les bactéries de concepteurs 1 (DB1), qui survivent et prolifère efficacement dans les tissus tumoraux tout en étant éliminés dans les tissus normaux, atteignant un effet « ciblant tumoral » remarquable ainsi que sur un effet de « nettoyage tumoral ».
Pour comprendre comment DB1 réalise simultanément ces effets, les chercheurs ont étudié les interactions entre les bactéries et les tumeurs. Ils ont découvert que l'efficacité antitumorale de DB1 est étroitement liée à la mémoire résidente des tissus (TRM) CD8+ Les cellules T à l'intérieur de la tumeur, qui sont revigorées et développées après le traitement DB1. L'interleukine-10 (IL-10) joue un rôle crucial dans la médiation de cet effet, avec l'efficacité en fonction de l'expression élevée du récepteur de l'interleukine-10 (IL-10R) sur CD8+ Cellules TRM.
Pour étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'expression élevée de l'IL-10R sur CD8+ Cellules TRM, les chercheurs ont mené une série d'expériences de calcul et quantitatives. Ils ont constaté que l'IL-10 se lie à IL-10R sur CD8+ Cellules TRM, activant la protéine STAT3 et favorisant davantage l'expression d'IL-10R. Cela a établi une boucle de rétroaction positive, permettant aux cellules de lier plus d'IL-10 et de créer un effet hystérétique non linéaire, par lequel CD8+ Les cellules TRM « mémorisent » la stimulation précédente de l'IL-10 pendant la tumorigenèse. La forte expression de l'IL-10R sur CD8+ Les cellules TRM ont été exploitées par une surtension IL-10 induite par les bactéries, qui a activé et étendu CD8+ Cellules TRM pour effacer les cellules tumorales.
Pour examiner la source de l'IL-10 dans le microenvironnement tumoral (TME) après traitement bactérien, les chercheurs ont constaté que les macrophages associés à la tumeur (TAM) ont régulé à la hausse l'expression d'IL-10 après la stimulation de DB1 via la voie de signalisation du récepteur 4 (TLR4). Fait intéressant, l'IL-10 a réduit la vitesse de migration des neutrophiles associés à la tumeur (TAN), aidant DB1 pour échapper à une clairance rapide. Ces processus dépendaient de l'expression élevée de l'IL-10R dans les cellules immunitaires associées à la tumeur, mettant en évidence le rôle critique de l'hystérésis IL-10R.
Nos résultats éclairent un mécanisme crucial, mais non résolu auparavant, dans le traitement du cancer bactérien. Le mécanisme d'hystérésis IL-10R élucidé fournit non seulement des informations précieuses, mais sert également de principe directrice de la conception de bactéries d'ingénierie, améliorant la sécurité et l'efficacité. «
Le professeur Liu Chenli des Shenzhen Institutes of Advanced Technology de l'Académie chinoise des sciences
