Une équipe de recherche de l'Institut des neurosciences de l'Université de Barcelone (Ubneuro) a découvert de nouveaux mécanismes moléculaires liés au déclin cognitif associé à la maladie d'Alzheimer, la démence la plus courante. Cette étude, réalisée sur des modèles animaux atteints de la maladie, décrit pour la première fois le rôle décisif de la protéine RTP801 dans les cellules appelées astrocytes pendant la progression de cette maladie neurodégénérative.
L'article, publié dans Alzheimer et démence – la principale publication de l'Association Alzheimer – ouvre un nouveau scénario pour décrire de nouvelles cibles thérapeutiques dans la lutte contre la maladie.
The study was carried out by researcher Almudena Chicote and members of the team led by Professor Cristina Malagelada, from the UB's Faculty of Medicine and Health Sciences and UBneuro, in collaboration with experts from the UB's Production and Validation Center of Advanced Therapies (Creatio), the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS) and the Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Maladies (ciberned).
Protéine RTP801, astrocytes et neurodégénérescence
Dans la maladie d'Alzheimer, qui n'a toujours pas de remède, il y a une accumulation de plaques β-amyloïdes en dehors des neurones et des bourgeons de protéines tau hyperphosphorylées à l'intérieur des neurones. La protéine RTP801, codée par le Ddit4 Le gène dans les neurones hippocampiques est impliqué dans le processus de neuroinflammation, de neurotoxicité et de progression de la maladie, comme détaillé par l'équipe dans un article précédent (Mort et maladie cellulaire2021).
Comme dans d'autres maladies qui modifient la fonction du cerveau et provoquent la mort cellulaire, cette pathologie implique une interaction complexe entre différents types de cellules dans le système nerveux central. Maintenant, la nouvelle étude décrit pour la première fois le rôle critique de la protéine RTP801 dans les astrocytes, des cellules cérébrales spécifiques impliquées dans la neuroinflammation, la régulation synaptique et l'homéostasie cérébrale.
Les astrocytes, précédemment considérés comme des cellules de soutien passif, agissent comme des régulateurs actifs des processus neurodégénératifs, y compris le maintien de l'équilibre inhibiteur excitateur et des réponses neuro-immunes. RTP801 est une protéine de réponse au stress impliquée dans le dysfonctionnement neuronal, mais son rôle spécifique dans les astrocytes n'était pas bien connu. «
Cristina Malagela, le département de biomédecine de l'UB et ciberned
En utilisant des techniques de thérapie génique, l'équipe a exploré les effets de l'expression de la protéine RTP801 dans les astrocytes hippocampiques dorsaux dans les modèles animaux de la maladie. L'étude a analysé l'impact du silençage des gènes sur la mémoire spatiale, les interneurones parvalbumin positifs (PV +) et la connectivité cérébrale fonctionnelle, qui sont interconnectées par la fonction des circuits neuronaux inhibiteurs.
« Dans la maladie d'Alzheimer, le dysfonctionnement de ces circuits entraîne des troubles cognitifs, une dérégulation émotionnelle et une perturbation de l'activité du réseau cérébral, qui sont des aspects clés de la progression de la maladie. De plus, nous avons également examiné son influence sur les marqueurs neuroinflammatoires, spécifiquement l'astrogliose, la microgliose et l'inflammat premier auteur de l'article.
Selon l'étude, lorsque les niveaux de RTP801 sont réduits dans les astrocytes dans le modèle animal de la maladie d'Alzheimer, l'hyperconnectivité de ces réseaux cérébraux diminue également. Par conséquent, la normalisation de l'expression de RTP801 aiderait à restaurer la connectivité du réseau cérébral similaire à celle des individus en bonne santé.
Changements métaboliques et neuronaux
L'équipe a également constaté que les niveaux de GABA – un neurotransmetteur essentiel pour inhiber l'excitabilité du cerveau – sont réduits dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Cependant, cette condition peut être partiellement inversée lorsque l'expression de la protéine RTP801 dans les astrocytes est réduite au silence. Ces changements métaboliques ont été liés à la perte d'un type spécifique d'interneurones PV + de synthèse GABA dans l'hippocampe.
« Par conséquent, le silence de la protéine RTP801 peut aider à inverser certaines des dommages aux interneurones PV + dans l'hippocampe, ce qui pourrait aider à restaurer la production adéquate du GABA et à améliorer la fonction cérébrale », note Almudena Chicote.
L'étude suggère également que la connectivité du réseau cérébral aberrant – l'hyperconnectivité ou l'augmentation de l'activité du réseau cérébral – observé dans certains modèles pourrait s'expliquer par la toxicité de la protéine RTP801 dans les neurones PV + dans l'hippocampe, qui sont des producteurs clés de GABA. « La réduction de RTP801 a partiellement restauré ces neurones et amélioré les niveaux de GABA », explique le chercheur.
L'équipe prévoit d'étendre les voies de recherche pour renforcer le in vitro Résultats et valider l'utilisation du silençage des protéines RTP801 dans les futures stratégies thérapeutiques pour aborder la maladie d'Alzheimer.
