Plus de 500 millions de personnes dans le monde souffrent du diabète, une maladie qui contribue à des complications majeures telles que les accidents vasculaires cérébraux, l'insuffisance rénale, le cancer et la maladie d'Alzheimer. Au cœur de cette condition se trouve le dysfonctionnement des îlots pancréatiques, les mini-organes appelés organoïdes responsables de la régulation de la glycémie, à la fois dans le diabète auto-immune de type 1 et le diabète de type 2 induit par le stress. Le remplacement de ces îlots endommagés par des îlots fonctionnels cultivés en laboratoire représente une stratégie thérapeutique prometteuse. Cependant, le manque de marqueurs fiables pour identifier les îlots vraiment fonctionnels et dérivés des cellules souches a entravé la production cohérente nécessaire à l'application clinique.
Dans une étude publiée dans Communications de la natureLe Dr Eiji Yoshihara, PhD, enquêteur au Lundquist Institute for Biomedical Innovation du Harbor-UCLA Medical Center et un professeur adjoint à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA, et son équipe a signalé la découverte d'un marqueur clé, FXYD2, qui identifie à la fois les organes de maturité fonctionnelle et l'hétérogénéité des cellules souches. Cette percée permet aux chercheurs de faire la distinction entre « bien » et « mauvais« Des îlots de qualité, fournissant un outil indispensable pour le contrôle de la qualité dans la production d'îlots transplantables. La présente étude représente une prochaine étape principale passant de la génération à la sélection fonctionnelle et fait progresser le domaine vers des thérapies de remplacement des îlots plus sûres et plus efficaces.
Ce travail s'appuie sur l'étude précédente du Dr Yoshihara publié dans Naturedans lequel son équipe a développé un concept et une méthode pour générer des organoïdes de type îlot humain immunitaire fonctionnel à partir de cellules souches pluripotentes humaines (HPSC). Bien que ces travaux antérieurs aient ouvert la voie à un remède potentiel pour le diabète, la variabilité de lots à lot et la qualité imprévisible des îlots générés ont entravé une application clinique.
Un défi clé était de savoir comment évaluer la qualité fonctionnelle des îlots dérivés des cellules souches au-delà de la simple mesure de l'expression de l'insuline. L'équipe du Dryoshihara a abordé la question des fonctionnalités immatures et hétérogènes des îlots dérivés du HPSC, un problème rapporté à l'échelle mondiale. En intégrant plus de 200 000 données ARN-Seq à cellule unique, l'équipe a identifié un ensemble commun de gènes dérégulés dans une cellule productrice d'insuline dérivée du HPSC, y compris celles de la voie d'absorption minérale régulée par le gène FXYD2.
Grâce à une approche biochimique et moléculaire de la biologie, ils ont découvert que FXYD2 sert non seulement de marqueur de l'hétérogénéité fonctionnelle mais joue également un rôle actif dans la régulation des gènes clés essentiels à l'identité et à la maturation des cellules β. Notamment, FXYD2 se localise dans la membrane cellulaire et forme un complexe de signalisation qui améliore la signalisation en aval, agissant comme un «extenseur de signal kinase». Cette découverte suggère un nouveau mode de transduction du signal des mammifères par laquelle une protéine membranaire module à distance l'expression des gènes nucléaires.
Ensuite, l'équipe a étudié si FXYD2 pouvait être utilisée pour distinguer les îlots thérapeutiquement efficaces des îlots inefficaces. Notamment, les tests fonctionnels d'organoïdes individuels ont révélé une forte corrélation positive entre la sécrétion d'insuline et l'expression de FXYD2. Cela a permis aux chercheurs de classer les organes exprimant l'insuline dans des groupes FXYD2-High et FXYD2-Low, séparant efficacement les îlots fonctionnels des populations dérivées de cellules souches hétérogènes. En outre, seuls les organoïdes à insuline positifs à l'insuline FXYD2 étaient capables d'inverser l'hyperglycémie dans des modèles diabétiques graves, tandis que les homologues FXYD2-LOW n'ont montré aucun effet thérapeutique.
Bien que le contrôle de la qualité soit l'un des aspects les plus critiques de la thérapie cellulaire pratique, la sélection fonctionnelle pour l'expression des organoïdes des îlots dérivés des cellules souches-insuline a été difficile. Notre étude relève ce défi en résolvant l'hétérogénéité des organes des îlots dérivés des cellules souches humaines et en introduisant un marqueur fonctionnel pour isoler les îlots prêts pour la transplantation. «
Dr Eiji Yoshihara, PhD, enquêteur au Lundquist Institute for Biomedical Innovation au Harbor-UCLA Medical Center et professeur adjoint à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA
Clarissa Tacto, qui est le premier auteur de l'étude et assistant de recherche dans le laboratoire du Dryoshihara, a déclaré: « Alors que l'expression de l'insuline est la marque de marque des îlots dérivés des cellules souches, les cellules qui co-exprimées à l'insuline et au FXYD2 avaient une efficacité thérapeutique plus élevée dans la régulation du glucose que celles qui exprimaient l'insuline seule. »
En permettant la sélection précise des îlots fonctionnels, ces travaux jettent les bases d'un avenir plus prévisible et prometteur en thérapie régénérative du diabète.
D'autres auteurs contributifs, notamment Meghan Tahbaz, Andrew Salib, Shudi Wang, Fritz Cayabyab, Jinhyuk Choi, Kiyoka Kim, Yu Hamba, Harvey Perez, de Lundquist Institute, Paul D. Gershon of University of California Irvine, Robert Damoiseaux of University of California Los Angeles and Tae Gyu Oh of the Oklomes.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (1R01DK136888), le T1D Breakthrough (Ancien JDRF, 5-CDA-2022-1178-AN) et Allen Foundation, Inc.
