Les crises cardiaques restent une principale cause de décès et d'invalidité dans le monde. La perte permanente de cellules musculaires cardiaques connues sous le nom de cardiomyocytes et la capacité de régénération limitée du cœur a souvent conduit à une insuffisance cardiaque chronique.
Les stratégies de traitement actuelles gèrent les symptômes mais ne réparent pas les dommages sous-jacents. Maintenant, les chercheurs de la Lewis Katz School of Medicine de l'Université Temple ont identifié une nouvelle stratégie qui pourrait aider à réparer les tissus cardiaques endommagés en réactivant un gène de développement important.
Dans une étude publiée dans Théranostiqueune équipe multidisciplinaire dirigée par Raj Kishore, PhD, Laura H. Carnell Professor, Vera J. Goodfriend Chair in Cardiovascular Research, présidente des sciences cardiovasculaires, et un membre du vieillissement + Discovery Center du Temple, décrit comment un gène connu, peut-être la réparation du cœur et l'amélioration du Messager Messer suivant une crise cardiaque. L'étude représente une étape majeure dans l'effort de développer des thérapies régénératives pour les maladies cardiaques ischémiques.
Le PSAT1 est un gène qui est fortement exprimé au cours du développement précoce mais qui se silencient pratiquement dans le cœur adulte. Nous voulions explorer si la réactivation de ce gène dans le tissu cardiaque adulte pourrait favoriser la régénération après une blessure. «
Raj Kishore, PhD, Laura H. Carnell Professeur, Temple University Health System
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont synthétisé le PSAT1-modrna et l'ont livré directement dans le cœur des souris adultes après une crise cardiaque. L'objectif était de réveiller les voies de signalisation régénératives, en particulier celles liées à la survie cellulaire, à la prolifération et à l'angiogenèse – qui sont actives pendant le développement mais dormantes à l'âge adulte.
Les résultats étaient frappants. Les souris traitées avec du PSAT1-modrna ont montré des augmentations robustes de la prolifération des cardiomyocytes, des cicatrices tissulaires réduites, une formation d'amélioration des vaisseaux sanguins et une fonction cardiaque et une survie significativement améliorées par rapport aux souris non traitées.
Mécaniquement, PSAT1 a été démontré pour activer la voie de synthèse de la sérine (SSP), un réseau métabolique clé impliqué dans la synthèse des nucléotides et la résistance à la contrainte cellulaire. L'activation du SSP a entraîné une réduction du stress oxydatif et des dommages à l'ADN, qui contribuent les principaux à la mort des cardiomyocytes après une crise cardiaque.
Une enquête plus approfondie a révélé que le PSAT1 est régulé par transcription par YAP1, un moteur connu de la signalisation régénérative. Le PSAT1 favorise à son tour la translocation nucléaire de la β-caténine, une protéine critique pour la rentrée du cycle cellulaire dans les cardiomyocytes. Surtout, l'étude a également démontré que l'inhibition du SSP a annulé les effets bénéfiques de PSAT1, mettant en évidence le rôle central de la voie dans la réparation cardiaque.
« Nos résultats suggèrent que le PSAT1 est un maître régulateur de la réparation cardiaque après une blessure », a expliqué le Dr Kishore. « En activant le PSAT1 par modrna, nous pouvons sauter des programmes de régénération dans le cœur qui sont autrement inaccessibles dans les tissus adultes. »
Les implications de l'étude sont variées. La technologie MODRNA, qui a récemment transformé le développement des vaccins, fournit une plate-forme flexible et efficace pour la livraison de gènes tels que PSAT1 avec une spécificité élevée et des effets secondaires limités. De plus, contrairement aux thérapies géniques virales, Modrna ne s'intègre pas dans le génome, ce qui réduit le risque de complications à long terme.
« Cette étude présente une nouvelle avenue thérapeutique pour les maladies cardiaques ischémiques », a noté le Dr Kishore. « Il ouvre la porte à une exploration plus approfondie des stratégies basées sur l'ARNm visant à régénérer les organes endommagés. »
Pour l'avenir, les chercheurs prévoient d'évaluer la sécurité, la durabilité et l'optimisation de la livraison des thérapies basées sur PSAT1 dans des modèles animaux plus importants. Ils visent également à affiner le contrôle du moment et de la localisation de l'expression des gènes, qui sont des considérations clés pour la traduction clinique.
« Bien que ce travail soit toujours en phase préclinique, il représente une étape transformatrice vers les thérapies qui ne traitent pas seulement l'insuffisance cardiaque mais aident à l'empêcher en réparant le cœur à sa source », a ajouté le Dr Kishore.
