Les scientifiques ont identifié des centaines de gènes susceptibles d'augmenter le risque de développer la maladie d'Alzheimer, mais les rôles que jouent ces gènes dans le cerveau sont mal compris. Ce manque de compréhension constitue un obstacle au développement de nouvelles thérapies, mais dans une étude récente publiée dans le Journal américain de génétique humaine, des chercheurs du Baylor College of Medicine et du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children's Hospital offrent de nouvelles informations sur la façon dont les gènes de risque de la maladie d'Alzheimer affectent le cerveau.
« Nous avons étudié les versions de mouches des fruits de 100 gènes humains de risque de la maladie d'Alzheimer », a déclaré le premier auteur, le Dr Jennifer Deger, diplômée en neurosciences du programme de formation des scientifiques médicaux (MD/Ph.D.) de Baylor, encadré par les Drs. Joshua Shulman et Hugo Bellen. « Nous avons développé des mouches des fruits avec des mutations qui « désactivaient » chaque gène et déterminé comment cela affectait la structure cérébrale, la fonction et la résilience au stress de la mouche à mesure qu'elles vieillissaient. »
Ces minuscules insectes, connus scientifiquement sous le nom de Drosophile melanogastersont utilisés depuis longtemps dans la recherche génétique et sont inestimables pour étudier le fonctionnement du cerveau. Les mouches des fruits peuvent sembler très éloignées des humains, mais les scientifiques ont découvert que la plupart des gènes humains ont des homologues chez les mouches des fruits, ce qui permet aux chercheurs d'explorer le fonctionnement de ces gènes dans un organisme vivant. De plus, la courte durée de vie de la mouche (seulement 10 semaines) en fait un modèle idéal pour étudier les conditions humaines liées à la vieillesse, comme la maladie d'Alzheimer.
« Nous étions très enthousiasmés par les résultats », a déclaré Shulman, professeur de neurologie, de neurosciences et de génétique moléculaire et humaine à Baylor et codirecteur du Duncan NRI. Il est également co-auteur correspondant de l’ouvrage. « Nous avons constaté que la plupart des gènes sont exprimés dans le cerveau de la mouche adulte, dont 24 spécifiquement exprimés dans les neurones et 13 dans la glie, un autre type de cellule cérébrale. »
« Au total, nous avons identifié 50 gènes candidats à risque de maladie d'Alzheimer chez les mouches qui étaient impliqués à la fois dans la structure et le fonctionnement du cerveau, dont 18 qui provoquaient une possible neurodégénérescence lorsqu'ils étaient éteints », a déclaré Deger.
Un exemple frappant est le gène Snx6la version volante de l'humain SNX32. Lorsque ce gène a été désactivé, les mouches ont développé des trous dans leur tissu cérébral – un signe de neurodégénérescence. »
Dr Joshua Shulman, professeur de neurologie, de neurosciences et de génétique moléculaire et humaine à Baylor
En outre, l’équipe a découvert que 35 gènes étaient nécessaires à l’activité électrique adéquate des neurones et huit à la capacité des mouches à se remettre du stress. Lorsque ces gènes étaient désactivés, les mouches présentaient des signes de convulsions ou de paralysie après avoir été exposées à la chaleur ou à un choc mécanique.
Les chercheurs ont également testé si les gènes influençaient les effets toxiques de deux protéines – bêta-amyloïde et tau – qui s'accumulent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. « Vingt-huit des gènes ont modifié la façon dont les mouches réagissaient à la bêta-amyloïde ou à la protéine tau, soit en aggravant les dégâts, soit en contribuant à s'en protéger », a déclaré Deger.
Au-delà de l’identification de gènes individuels, les chercheurs ont recherché des modèles. Ils ont regroupé les gènes selon le type de problème cérébral qu’ils provoquaient – dommages structurels, déficience fonctionnelle ou mauvaise récupération du stress. Ensuite, ils ont comparé ces groupes aux données génétiques de patients réels atteints de la maladie d'Alzheimer.
« Différentes personnes semblaient porter des gènes à risque provenant de différents groupes. Certaines présentaient des changements génétiques liés à des problèmes de structure cérébrale, tandis que d'autres présentaient des variations génétiques liées à la résilience au stress », a déclaré Shulman. « Cela suggère que différents individus peuvent développer la maladie d'Alzheimer par des voies biologiques distinctes. Cette idée – appelée » hétérogénéité causale « – pourrait aider à expliquer pourquoi la maladie d'Alzheimer semble différente d'une personne à l'autre et pourquoi certains traitements fonctionnent pour certaines personnes mais pas pour d'autres. »
Pour accélérer l'étude des gènes de risque d'Alzheimer, l'équipe a créé un portail appelé ALICE, ou Alzheimer's Locus Integrative Cross-species Explorer, sur https://alice.nrihub.org/, où les utilisateurs peuvent accéder aux données fonctionnelles générées dans cette étude pour leurs propres investigations.
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Shabab B. Hannan, Mingxue Gu, Colleen E. Strohlein, Lindsey D. Goodman, Sasidhar Pasupuleti, Zahid Shaik, Liwen Ma, Yarong Li, Jiayang Li, Morgan C. Stephens, Michal Tyrlík, Zhandong Liu, Ismael Al-Ramahi, Juan Botas, Chad A. Shaw, Oguz Kanca et Hugo Bellen. Les auteurs sont associés au Baylor College of Medicine et/ou au Duncan NRI.
Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (T32GM136611, F31NS129062, R01AG074009, R01AG073260, R24OD031447, U01AG072439, T32NS043124, P50HD103555 et U54HD083092). Un soutien supplémentaire a été fourni par Baylor Research Advocates for Student Scientists, la Fondation Robert et Janice McNair, la Southern Star Medical Foundation et la BrightFocus Foundation (Programme de bourses postdoctorales dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer, A2021008F).
