Penn Medicine et le Wistar Institute ont reçu une prestigieuse subvention de 11,7 millions de dollars des programmes spécialisés d’excellence en recherche, ou SPORE, du National Cancer Institute. Le prix de cinq ans financera trois nouveaux projets de recherche sur le mélanome qui traduisent les découvertes fondamentales en laboratoire de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et du Wistar Institute en de nouvelles thérapies pour traiter les cancers de la peau.
La subvention comprend également un programme d’amélioration de carrière axé sur la formation et la rétention des minorités sous-représentées dans la recherche sur le cancer de la peau, et un programme pilote de récompense qui élargira la recherche sur le cancer de la peau autre que le mélanome.
L’équipe SPORE de Penn and Wistar poursuivra une longue tradition de développement de nouveaux traitements pour le cancer de la peau avec la subvention, qui fait suite à une précédente subvention SPORE attribuée aux institutions en 2014. Avec le soutien important de l’Abramson Cancer Center (ACC) et du Tara Miller Melanoma Research Center, l’équipe a développé une nouvelle expertise et de nouvelles ressources, y compris un noyau d’échantillons de tissus avec plus de 11 000 échantillons en banque, qui ont permis d’obtenir la nouvelle subvention SPORE.
Ravi K. Amaravadi, MD, professeur agrégé d’hématologie-oncologie à la Penn’s Perelman School of Medicine et co-responsable du programme de thérapie contre le cancer à l’ACC, et Meenhard Herlyn, DVM, DSc, directeur du Wistar’s Melanoma Research Center et professeur dans le programme d’oncogenèse moléculaire et cellulaire du Centre de cancérologie de Wistar, seront les codirecteurs du SPORE.
« Notre approche d’équipe de longue date envers la science et les nouvelles thérapies a de nouveau été reconnue par le NCI avec cette nouvelle subvention SPORE. Nous pouvons maintenant étendre cette collaboration, qui a déjà conduit à des développements importants dans le mélanome », a déclaré Amaravadi. « Des nouvelles connaissances fondamentales sur la façon dont le cancer de la peau échappe aux traitements aux nouvelles options de traitement pour les patients, ces projets – et les personnes qui les dirigent – sont à la pointe de la médecine translationnelle et sont entièrement axés sur l’amélioration de la santé de nos patients. «
« Malgré l’amélioration spectaculaire apportée par l’immunothérapie, nous avons encore des défis majeurs pour la majorité des patients et de nouvelles approches sont nécessaires de toute urgence », a déclaré Herlyn. « En s’appuyant sur les avancées majeures de notre équipe, nous sommes prêts à répondre à des questions cruciales sans réponse pour améliorer la réponse de l’immunothérapie et identifier de nouveaux biomarqueurs pour informer la gestion des patients et réduire la toxicité de la thérapie. »
Le mélanome est la forme la plus mortelle de cancer de la peau et la cinquième forme de cancer la plus mortelle dans l’ensemble. Selon les statistiques du NCI, plus de 100 000 nouveaux cas de mélanome se produiront en 2021 aux États-Unis seulement. L’incidence du mélanome et d’autres cancers de la peau, tels que le carcinome à cellules de Merkel et le carcinome épidermoïde, augmente à la fois au niveau national et régional. S’il est détecté tôt, le cancer de la peau est considéré comme traitable; cependant, lorsque ces cancers métastasent, ils sont particulièrement mortels.
Parmi les autres professeurs de Penn impliqués dans le projet, citons Wei Guo, PhD, titulaire de la chaire de biologie dotée de la classe de 1965, Xiaowei Xu, MD, PhD, professeur de pathologie et de dermatologie, Phyllis Gimotty, PhD, professeur de biostatistique et d’épidémiologie, Giorgos Karakousis, MD, professeur agrégé de chirurgie, Gregory Beatty, MD, PhD, professeur agrégé de médecine, Tara Mitchell, MD, professeur agrégé de médecine, Lynn Schuchter, MD, chef d’hématologie-oncologie et directrice de la Tara Miller Melanoma Center, et E. John Wherry, président du département de pharmacologie systémique et thérapeutique translationnelle.
Les autres professeurs de Wistar de l’équipe comprennent le professeur David W. Speicher, Ph.D., le professeur agrégé Jessie Villanueva, Ph.D., et le professeur adjoint Andrew Kossenkov, Ph.D., du Wistar Institute Cancer Center.
Les trois principaux projets de recherche SPORE sur le mélanome comprennent :
Projet 1 : PD-L1 exosomal dans la résistance à l’immunothérapie
Co-chefs de projet : Guo, Xu, Mitchell et Wherry
Actuellement, il n’existe aucun test approuvé qui puisse aider à déterminer quels patients atteints de mélanome répondront à l’immunothérapie. Ce projet s’appuie sur une découverte fondamentale selon laquelle de petits segments de vésicules encapsulées dans des lipides libérés par des cellules appelées exosomes qui portent PD-L1 à leur surface flottent et circulent dans le sang des patients atteints de mélanome. Le PD-L1 exosomal est un facteur immunosuppresseur et peut être mesuré dans le sang de manière non invasive grâce au dosage développé par Guo et Xu. En collaboration avec des collaborateurs du John Wayne Cancer Institute, du MD Anderson Cancer Center et de l’Université de New York, l’équipe mènera des études d’utilité clinique rigoureuses conçues pour démontrer cette mesure basée sur le sang en tant que biomarqueur prédictif hautement sensible et spécifique pour la réponse à l’immunothérapie dans le mélanome.
Projet 2 : Cibler l’autophagie pour améliorer l’immunothérapie dans le mélanome
Co-chefs de projet : Amaravadi et Speicher
Il existe des options limitées pour les patients dont les tumeurs ont progressé sous immunothérapie dans le mélanome. Sur la base de nombreuses données précliniques et d’une nouvelle cible moléculaire dans la voie de l’autophagie, l’équipe a développé un essai clinique d’immunothérapie combinée et d’inhibition de l’autophagie. Le ciblage de l’autophagie pendant l’immunothérapie peut reprogrammer les cellules au sein de la tumeur pour améliorer l’efficacité de la destruction des cellules T des cellules de mélanome. Cet essai clinique comprendra un nouveau traceur d’imagerie TEP capable de suivre les cellules T à mesure qu’elles pénètrent dans les tumeurs des patients. Le projet travaille également avec plusieurs sociétés de biotechnologie développant de nouveaux inhibiteurs de l’autophagie pour le cancer.
Projet 3 : Immunothérapie néoadjuvante du mélanome à un stade précoce
Co-chefs de projet : Beatty, Karakousis et Herlyn
Actuellement, les patients atteints de mélanome de stade III sont traités par immunothérapie après résection chirurgicale. Certains patients atteints de mélanome de stade II présentent un risque plus élevé de métastases que les patients de stade III, mais il n’existe aucun traitement approuvé pour réduire ce risque. Sur la base de travaux antérieurs montrant qu’un cycle d’immunothérapie administré avant la chirurgie peut produire des avantages majeurs chez les patients atteints de mélanome de stade III, l’équipe a lancé un essai clinique d’immunothérapie néoadjuvante chez les patients atteints de mélanome de stade IIB/C. Outre la caractérisation approfondie de la réponse immunitaire, les études précliniques du projet, qui incluent plusieurs modèles murins innovants pour étudier l’immunothérapie dans le mélanome de stade II, conduiront à de nouvelles stratégies pour améliorer la capacité de stimulation immunitaire des cellules dendritiques dans le microenvironnement tumoral.
