Des chercheurs du Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Miller School of Medicine de l’Université de Miami ont montré qu’ils pouvaient contourner un mécanisme clé du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et éventuellement rendre les immunothérapies plus efficaces. En infusant de l’oxyde nitrique (NO) dans des modèles animaux, l’équipe a réduit les tumeurs et ouvert la voie à des thérapies combinées potentielles. L’étude a été publiée dans Mort cellulaire et maladie de la nature.
Nous avons montré qu’en traitant ces animaux avec de l’oxyde nitrique exogène, nous réduisons le stress oxydatif, sensibilisons les tumeurs à une thérapie qui bloque le récepteur CSF1 et rééquilibrons les composants immunitaires dans le microenvironnement tumoral. En faisant ceci, nous pouvons réduire le fardeau de ces tumeurs fortement résistantes. »
Himanshu Arora, Ph.D., professeur adjoint à Sylvester et à l’Institut d’urologie Desai Sethi
De nombreuses tumeurs de la prostate répondent initialement aux traitements anti-hormonaux mais, avec le temps, peuvent développer une résistance. Les chercheurs ont cherché des alternatives thérapeutiques, y compris les immunothérapies, mais avec des résultats mitigés. Une cible potentielle est le récepteur CSF1, qui joue un rôle majeur dans le choix des macrophages qui peuplent le microenvironnement tumoral.
« Le récepteur CSF1 régule la polarisation des macrophages », a déclaré le Dr Arora. « Dans ce contexte, les macrophages M1 détruisent les cellules tumorales tandis que les macrophages M2 suppriment la réponse immunitaire. Mais les mutations peuvent reréguler le CSF1, créant plus de cellules M2 et aidant le microenvironnement tumoral à se développer et à prospérer. »
Identifier pourquoi l’inhibition de CDF1 peut échouer
Les scientifiques ont essayé de bloquer le CSF1 et de reprendre le contrôle des tumeurs, mais cette approche a jusqu’à présent échoué, ce qui suggère qu’il y a autre chose en jeu.
Dans l’étude, l’équipe a identifié un certain nombre de raisons pour lesquelles l’inhibition de CSF1 peut échouer. L’un des problèmes était l’augmentation du stress oxydatif dans le microenvironnement tumoral, qui neutralise l’inhibition du CSF1 en perturbant l’équilibre cellulaire entre les molécules oxydantes et les antioxydants.
Plus important encore, les chercheurs ont montré qu’une enzyme appelée oxyde nitrique synthase 3 (NOS3) perd sa fonction, ne produit plus de NO et génère une chaîne d’événements. Sans NO, le récepteur CSF1 ne peut pas être nitrosylé, une modification protéique qui a un impact critique sur sa fonction. En conséquence, la protéine non nitrosylée ne parvient pas à gouverner correctement l’équilibre entre les macrophages M1 et M2, stimulant le microenvironnement du cancer et aidant les tumeurs à résister à l’inhibition du CSF1.
L’équipe a découvert qu’en infusant du NO, ils pouvaient réduire le stress oxydatif et soutenir la nitrosylation du CSF1, améliorant l’inhibition du CSF1 et réduisant les tumeurs de la prostate.
« Cet article est important car il nous aide à comprendre cette voie importante et a des implications précises sur le traitement », a déclaré Joshua Hare, MD, directeur scientifique de la Miller School et professeur de pharmacologie moléculaire et cellulaire. « Permettre la nitrosylation dans cette protéine a un effet dramatique sur le traitement de ce modèle de cancer de la prostate et est extrêmement excitant. »
Recherche supplémentaire
Ce travail n’est qu’un début pour le Dr Arora. Il travaille également avec le professeur agrégé Fangliang Zhang, Ph.D., pour comprendre comment la nitrosylation et une autre modification protéique, appelée arginylation, ont un impact sur la résistance immunitaire dans les cancers de la prostate de haut grade. De plus, le laboratoire Arora étudie comment ces mécanismes peuvent influencer l’efficacité d’autres immunothérapies, telles que les inhibiteurs du point de contrôle PD-L1.
« Nous pouvons combiner ces immunothérapies avec le NO pour les rendre plus efficaces », a déclaré le Dr Arora. « Nous espérons commencer des essais cliniques préliminaires de phase 1 pour tester ces thérapies en combinaison et, espérons-le, améliorer les résultats pour les patients. »
Les partenaires de l’étude comprenaient les chercheurs cliniques Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD et Sanoj Punnen, MD; les chercheurs postdoctoraux Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi et Raul Dulce ; et les étudiants en médecine et internes Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni et Khushi Shah.
« Cet article est l’aboutissement d’un travail acharné et d’une contribution persistante de toute l’équipe », a déclaré le Dr Arora. « Nous sommes profondément reconnaissants du soutien continu que nous avons reçu de Sylvester, du Desai Sethi Urology Institute et de l’American Cancer Society, qui nous ont permis de mener cette recherche approfondie. »
