Découvrez comment CKMT2 contrôle l’équilibre énergétique et la santé mitochondriale des muscles squelettiques, révélant ainsi un nouveau lien entre le métabolisme et la gestion du diabète de type 2.
Étude: La diminution de la créatine kinase 2 mitochondriale altère la fonction mitochondriale des muscles squelettiques indépendamment de l'insuline dans le diabète de type 2. Crédit d'image : Nemes Laszlo/Shutterstock.com
Un récent Médecine translationnelle scientifique Une étude révèle que la créatine kinase M2 (CKMT2) intervient dans le dysfonctionnement mitochondrial associé au diabète de type 2.
Sommaire
Le rôle des créatine kinases dans le diabète de type 2
Une altération du métabolisme énergétique se produit chez les patients diabétiques de type 2 présentant une résistance à l'insuline en raison d'un stockage et d'un transport intracellulaires limités de l'adénosine triphosphate (ATP). Dans ces conditions, les tissus exigeants en énergie comme les muscles squelettiques et le cerveau utilisent des créatine kinases pour convertir la créatine en phosphocréatine.
La créatine sert de navette énergétique en raison de sa capacité à stocker et à transporter l'ATP à travers la membrane cellulaire. Le métabolisme de la créatine est associé à diverses fonctions physiopathologiques, notamment les réponses immunitaires aux macrophages.
En fait, une altération du métabolisme de la phosphocréatine dans le tissu adipeux blanc est associée au développement d’un environnement proinflammatoire présent chez les personnes obèses. Chez les hommes, une augmentation des taux de créatine plasmatique circulante indique un risque élevé de diabète de type 2.
Plusieurs études ont montré que les changements dans l'expression et l'activité des protéines transporteuses de la créatine, ainsi que l'interconversion de la créatine en phosphocréatine, influencent le métabolisme de la créatine.
En règle générale, les créatine kinases sont spécifiques aux tissus avec une localisation intracellulaire unique. Par exemple, l’isoenzyme de type M de la créatine kinase est située dans le cytosol du cœur et du muscle squelettique, tandis que la CKMT2 mitochondriale sarcomérique se trouve dans l’espace intermembranaire mitochondrial.
Pour hydrolyser rapidement l'ATP en adénosine diphosphate (ADP) afin de phosphoryler la créatine, CKMT2 se co-localise fonctionnellement avec le translocateur de nucléotide adénine (ANT). Bien que certaines études aient indiqué que CKMT2 est un régulateur vital de la respiration mitochondriale et de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) dans le muscle squelettique, le rôle fonctionnel de CKMT2 dans le métabolisme du muscle squelettique dans le diabète de type 2 reste flou.
À propos de l'étude
L'étude actuelle évalue toute modification de la teneur en CKMT2 et du métabolisme de la créatine dans le muscle squelettique des hommes atteints de diabète de type 2. À cette fin, les niveaux de métabolites de la créatine ont été estimés, ainsi que l’expression de gènes associés à partir d’échantillons de plasma et de biopsies.
Le rôle de CKMT2 a également été évalué à l’aide de modèles de souris nourries avec un régime riche en graisses. De plus, les effets de l’expression de Ckmt2 sur le métabolisme mitochondrial ont été déterminés dans les myotubes C2C12.
Après dépistage clinique, 27 hommes présentant une tolérance normale au glucose et 25 hommes atteints de diabète de type 2 ont été recrutés. Les participants diabétiques ont été traités avec des médicaments hypoglycémiants, notamment de la metformine et/ou une sulfonylurée. Tous les médicaments ont été pris après la collecte d’échantillons de biopsie des muscles squelettiques.
Résultats de l'étude
Des taux de créatine à jeun circulants plus élevés ont été observés dans des échantillons de plasma d'hommes atteints de diabète de type 2 et corrélés négativement avec l'expression du membre 8 de la famille 6 des transporteurs de solutés de transporteur de créatine (SLC6A8) dans les muscles squelettiques. Des niveaux réduits de phosphocréatine ont également été observés, ainsi qu’une teneur élevée en créatine intramusculaire, toutes deux corrélées à l’expression de CKMT2 dans les muscles squelettiques.
Une diminution des taux d'acide ribonucléique messager (ARNm) CKMT2 dans les muscles squelettiques était associée à un test de tolérance au glucose post-oral (OGTT) plus élevé d'insuline circulante chez les hommes présentant une tolérance au glucose normale et à un taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) plus élevé chez les hommes atteints de diabète de type 2.
L'expression de CKMT2 était positivement corrélée au diamètre de la hanche chez les hommes présentant une tolérance au glucose normale. À l'exception de la glycine, qui était réduite chez les hommes atteints de diabète de type 2, les autres précurseurs de la créatine sont restés inchangés dans le plasma. Les valeurs de l'indice de masse corporelle (IMC) n'ont pas influencé la créatine/phosphocréatine ou l'expression des gènes dans le muscle squelettique.
Les souris mâles ont été nourries avec un régime riche en graisses pendant huit semaines, suivi d'un traitement avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS), de la créatine ou de l'acide β-guanidinopropionique (β-GPA), analogue de la créatine, pendant les deux dernières semaines du régime. Bien que le régime riche en graisses ait augmenté l’IMC des souris, la glycémie à jeun et la tolérance au glucose n’ont pas été affectées chez ces souris. Une diminution du transport du glucose basal et stimulé par l'insuline a été observée dans le muscle soléaire des souris suivant un régime riche en graisses par rapport à celles suivant un régime alimentaire.
Les souris traitées avec le β-GPA ont présenté une amélioration du transport basal du glucose dans le muscle soléaire. Les traitements à la créatine ont partiellement inversé la régulation négative de l'ARNm de CKMT2 induite par un régime riche en graisses. En outre, le traitement à la créatine a régulé positivement les gènes codant pour l'oxyde nitrique synthase 1 (NOS1), la catalase (Cat), la superoxyde dismutase 1 (SOD1), l'oxyde nitrique synthase 3 (NOS3), l'hexokinase 2 (HK2), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et pyruvate déshydrogénase kinase 4 (PDK4).
Les myotubes C2C12 intacts ont été évalués par des tests de respirométrie à haute résolution dans un Oxygraph-2k. À cette fin, l’inactivation de CKMT2 a entraîné une réduction globale de la capacité respiratoire des mitochondries, ainsi qu’une diminution des niveaux de peroxyde d’hydrogène dans les myotubes et une réduction du potentiel de membrane mitochondriale.
La surexpression de CKMT2 a empêché le stress métabolique induit par les lipides dans les myotubes C2C12, comme le démontre la régulation négative induite par l'oléate et le palmitate du récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysomes, coactivateur 1 α (Ppargc1a). Cette surexpression dans le muscle squelettique a amélioré la respiration mitochondriale et atténué l’activation de la protéine kinase activée par le mitogène p38 (MAPK) chez les souris nourries avec un régime riche en graisses.
L'activité physique augmente la teneur en CKMT2, car vingt-cinq jours de course volontaire sur roue ont augmenté la CKMT2 dans les supercomplexes indépendamment de la biogenèse mitochondriale.
Conclusions
La présente étude fournit la preuve du rôle de CKMT2 dans l’homéostasie mitochondriale des muscles squelettiques. Une expression réduite de CKMT2 peut atténuer les principales caractéristiques du dysfonctionnement des muscles squelettiques chez les patients atteints de diabète de type 2, notamment une altération de la fonction mitochondriale, une réduction du métabolisme du glucose et une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS).