Le cerveau humain a la dent sucrée, brûlant quotidiennement près du quart de l’énergie du sucre du corps, ou glucose. Aujourd’hui, des chercheurs des instituts Gladstone et de l’UC San Francisco (UCSF) ont jeté un nouvel éclairage sur la manière exacte dont les neurones ; les cellules qui envoient des signaux électriques à travers le cerveau ; consomment et métabolisent le glucose et comment ces cellules s’adaptent aux pénuries de glucose.
Auparavant, les scientifiques soupçonnaient qu’une grande partie du glucose utilisé par le cerveau était métabolisée par d’autres cellules cérébrales appelées cellules gliales, qui soutiennent l’activité des neurones.
« Nous savions déjà que le cerveau a besoin de beaucoup de glucose, mais il n’était pas clair combien les neurones eux-mêmes dépendent du glucose et quelles méthodes ils utilisent pour décomposer le sucre », explique Ken Nakamura, MD, Ph.D., chercheur associé. à Gladstone et auteur principal de la nouvelle étude publiée dans la revue Rapports de cellule. « Maintenant, nous avons une bien meilleure compréhension du carburant de base qui fait fonctionner les neurones. »
Des scientifiques de Gladstone et de l’UCSF ont mis en lumière la manière exacte dont les neurones consomment et métabolisent le glucose, ce qui pourrait avoir des implications pour la compréhension des maladies neurodégénératives. On voit ici Ken Nakamura (à gauche), Yoshi Sei (au centre) et Myriam Chaumeil (à droite). Crédit : Photo : Michael Short/Instituts Gladstone
Des études antérieures ont établi que l’absorption de glucose par le cerveau est diminuée dans les premiers stades de maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Les nouvelles découvertes pourraient conduire à la découverte de nouvelles approches thérapeutiques pour ces maladies et contribuer à une meilleure compréhension de la façon de garder le cerveau en bonne santé à mesure qu’il vieillit.
Sucre simple
De nombreux aliments que nous mangeons sont décomposés en glucose, qui est stocké dans le foie et les muscles, transporté dans tout le corps et métabolisé par les cellules pour alimenter les réactions chimiques qui nous maintiennent en vie.
Les scientifiques ont longtemps débattu de ce qu’il advient du glucose dans le cerveau, et beaucoup ont suggéré que les neurones eux-mêmes ne métabolisent pas le sucre. Ils ont plutôt proposé que les cellules gliales consomment la majeure partie du glucose, puis alimentent indirectement les neurones en leur transmettant un produit métabolique du glucose appelé lactate. Cependant, les preuves à l’appui de cette théorie ont été rares ; en partie à cause de la difficulté pour les scientifiques de générer des cultures de neurones en laboratoire qui ne contiennent pas également de cellules gliales.
Le groupe de Nakamura a résolu ce problème en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) pour générer des neurones humains purs. La technologie cellulaire IPS permet aux scientifiques de transformer des cellules adultes prélevées à partir d’échantillons de sang ou de peau en n’importe quel type de cellule dans le corps.
Ensuite, les chercheurs ont mélangé les neurones avec une forme marquée de glucose qu’ils pouvaient suivre même lorsqu’il était décomposé. Cette expérience a révélé que les neurones étaient capables d’absorber le glucose et de le transformer en métabolites plus petits.
Pour déterminer précisément comment les neurones utilisaient les produits du glucose métabolisé, l’équipe a retiré deux protéines essentielles des cellules à l’aide de l’édition de gènes CRISPR. L’une des protéines permet aux neurones d’importer du glucose et l’autre est nécessaire à la glycolyse, la principale voie par laquelle les cellules métabolisent généralement le glucose. L’élimination de l’une ou l’autre de ces protéines a arrêté la dégradation du glucose dans les neurones humains isolés.
« C’est la preuve la plus directe et la plus claire à ce jour que les neurones métabolisent le glucose par glycolyse et qu’ils ont besoin de ce carburant pour maintenir des niveaux d’énergie normaux », déclare Nakamura, qui est également professeur agrégé au Département de neurologie de l’UCSF.
Alimenter l’apprentissage et la mémoire
Le groupe de Nakamura s’est ensuite tourné vers des souris pour étudier l’importance du métabolisme neuronal du glucose chez les animaux vivants. Ils ont conçu les neurones des animaux ; mais pas d’autres types de cellules cérébrales ; manquer des protéines nécessaires à l’importation du glucose et à la glycolyse. En conséquence, les souris ont développé de graves problèmes d’apprentissage et de mémoire en vieillissant.
Cela suggère que les neurones sont non seulement capables de métaboliser le glucose, mais aussi de compter sur la glycolyse pour un fonctionnement normal, explique Nakamura.
« Il est intéressant de noter que certains des déficits que nous avons observés chez les souris présentant une glycolyse altérée variaient entre les mâles et les femelles », ajoute-t-il. « Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre exactement pourquoi. »
Myriam M. Chaumeil, Ph.D., professeur agrégé à l’UCSF et co-auteur correspondant du nouveau travail, a développé des approches de neuroimagerie spécialisées basées sur une nouvelle technologie appelée carbone 13 hyperpolarisé qui révèle les niveaux de certains produits moléculaires. L’imagerie de son groupe a montré comment le métabolisme du cerveau des souris changeait lorsque la glycolyse était bloquée dans les neurones.
« De telles méthodes de neuroimagerie fournissent des informations sans précédent sur le métabolisme cérébral », explique Chaumeil. « La promesse de l’imagerie métabolique pour informer la biologie fondamentale et améliorer les soins cliniques est immense ; il reste encore beaucoup à explorer. »
Les résultats d’imagerie ont permis de prouver que les neurones métabolisent le glucose par glycolyse chez les animaux vivants. Ils ont également montré le potentiel de l’approche d’imagerie de Chaumeil pour étudier comment le métabolisme du glucose change chez les humains atteints de maladies comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
Enfin, Nakamura et ses collaborateurs ont sondé comment les neurones s’adaptent lorsqu’ils ne sont pas en mesure d’obtenir de l’énergie par glycolyse ; comme cela peut être le cas dans certaines maladies du cerveau.
Il s’est avéré que les neurones utilisent d’autres sources d’énergie, telles que le galactose, une molécule de sucre apparentée. Cependant, les chercheurs ont découvert que le galactose n’était pas une source d’énergie aussi efficace que le glucose et qu’il ne pouvait pas complètement compenser la perte du métabolisme du glucose.
« Les études que nous avons menées ont préparé le terrain pour mieux comprendre comment le métabolisme du glucose change et contribue à la maladie », déclare Nakamura.
Son laboratoire prévoit de futures études sur la façon dont le métabolisme neuronal du glucose change avec les maladies neurodégénératives en collaboration avec l’équipe de Chaumeil et sur la façon dont les thérapies basées sur l’énergie pourraient cibler le cerveau pour stimuler la fonction neuronale.
À propos des instituts Gladstone
Gladstone Institutes est une organisation de recherche en sciences de la vie indépendante à but non lucratif qui utilise une science et une technologie visionnaires pour vaincre la maladie. Créé en 1979, il est situé à l’épicentre de l’innovation biomédicale et technologique dans le quartier de Mission Bay à San Francisco. Gladstone a créé un modèle de recherche qui perturbe la façon dont la science est faite, finance de grandes idées et attire les esprits les plus brillants.
