Une étude approfondie montre comment les défenses immunitaires du cerveau peuvent à la fois combattre et alimenter la neurodégénérescence, révélant pourquoi le timing, le type de cellule et le contexte de la maladie peuvent être cruciaux pour les thérapies futures.
Activation immunitaire innée et transition microgliale pendant la neurodégénérescence. (UN) Au cours de la neurodégénérescence, les neurones en détresse libèrent des DAMP tels que l'ADNmt, le ROS, le HMGB1, des protéines aberrantes et de l'ARN lié à pTau. Ces signaux activent les microglies et les astrocytes résidents, qui recrutent ensuite des cellules immunitaires périphériques. Comme le montre plus en détail dans Bles microglies activées régulent positivement les PRR, notamment les TLR, RAGE et cGAS, permettant la détection des DAMP dérivés des neurones. L'engagement des PRR induit des programmes d'expression génique pro-inflammatoires et active les voies inflammatoires qui favorisent la libération de chimiokines et de cytokines dans le parenchyme du SNC. À mesure que la microglie passe de l'état homéostatique à l'état réactif de manière dépendante de TREM2, la microglie associée aux dommages augmente l'expression du CMH-II pour soutenir la présentation de l'antigène et la coordination des réponses immunitaires adaptatives qui tentent de limiter la neurodégénérescence.
Une revue récente publiée dans le Journal d'investigation clinique synthétisé les preuves actuelles sur les mécanismes immunitaires dans la neurodégénérescence. De plus en plus de preuves suggèrent que le système immunitaire non seulement pilote la progression des maladies neurodégénératives, mais contribue également à leur apparition par une signalisation et une activation cellulaires inadaptées. Le système nerveux central (SNC) le parenchyme dépend des cellules immunitaires résidentes pour maintenir la barrière hémato-encéphalique (BBB) et réagissent aux cellules dysfonctionnelles, aux agents pathogènes ou aux dommages cellulaires dans des conditions d'état d'équilibre.
Les neurones activent les voies de signalisation pour répondre au dysfonctionnement cellulaire, tandis que les microglies et les astrocytes atténuent les signaux de danger et recrutent des cellules immunitaires périphériques. Cependant, ces réponses peuvent aggraver les dépôts aberrants de protéines au cours de la neurodégénérescence, et l’équilibre entre l’implication immunitaire néfaste et bénéfique est mal défini. Dans la présente revue, les chercheurs ont examiné les connaissances actuelles sur les mécanismes immunitaires dans la neurodégénérescence.
Sommaire
Signalisation immunitaire innée dans les maladies neurodégénératives
Des protéines aberrantes, notamment la protéine tau phosphorylée, l'amyloïde β (Aβ) et l'α-synucléine, ont été identifiées comme des modèles moléculaires associés à des dommages (DAMP) qui activent les récepteurs de reconnaissance de formes dans le SNC. Récepteur de type péage 2 (TLR2) et TLR4 sont régulés positivement dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer (ANNONCE) et dans le cerveau de ANNONCE patients.
La liaison de Aβ à TLR4 ou TLR2 augmente l'expression des cytokines, notamment le facteur de nécrose tumorale (TNF) -α, l'interleukine (IL) -6, l'IL-1β, l'IL-17 et l'IL-10, dans la microglie et les astrocytes. Inhibition pharmacologique ou ablation génétique de ceux-ci TLRs aggrave le déclin cognitif et augmente la charge d'Aβ dans le cerveau en diminuant l'activation microgliale. L’examen a également mis en évidence les voies de détection de l’inflammasome et de l’ADN, notamment NLRP3 et cGAS-STING, en tant que contributeurs supplémentaires à la neuroinflammation dans les maladies neurodégénératives.
Les études ont systématiquement rapporté une expression accrue du récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE) sur les neurones, les astrocytes et les microglies dans ANNONCEla maladie de Parkinson (PD) et la sclérose latérale amyotrophique. Surexpression de RAGE chez la souris ANNONCE les modèles ont accéléré la déficience cognitive, tandis que sa déficience a diminué les déficits de mémoire.
Des études génétiques en ANNONCE les patients ont identifié deux polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2), qui est fortement exprimé par les microglies, comme facteurs de risque d'une ampleur comparable au portage de l'apolipoprotéine E (APOE) allèle ε4. Ces observations indiquent que les microglies jouent un rôle clé dans la pathogenèse neurodégénérative.
Réponses des lymphocytes T dans les troubles neurodégénératifs
De plus en plus de preuves indiquent que les cellules T de différenciation 4 (CD4+) ont des fonctions spécifiques dans les maladies neurodégénératives. Transfusion de lymphocytes T CD4+ restreints en Aβ dans un transgénique ANNONCE le modèle murin était neuroprotecteur, empêchant le déclin cognitif. En revanche, les lymphocytes T CD4+ spécifiques de l’α-synucléine étaient neurotoxiques chez PD modèles, favorisant l’inflammation.
La surexpression de l’α-synucléine a augmenté le recrutement de lymphocytes T CD4+ produisant de l’interféron-γ, tandis que l’épuisement de ces cellules a diminué la perte neuronale. Ces observations indiquent que les lymphocytes T CD4+ peuvent être protecteurs dans certaines maladies neurodégénératives et pathogènes dans d'autres. De plus, les lymphocytes T CD8+ suscitent de plus en plus d’attention en tant que contributeurs à SNC pathologie. Des lymphocytes T CD3+ et CD8+ ont été détectés dans l'hippocampe ANNONCEavec des nombres de lymphocytes T CD3+ en corrélation avec la pathologie tau.
De même, une augmentation du nombre de lymphocytes T CD8+ a été observée chez PD et corrélé à la mort neuronale, bien que la question de savoir si cette relation est causale ou réactive reste incertaine. De plus, l’accumulation de lymphocytes T CD8+ neuroprotecteurs dans le cerveau des ANNONCE Il a été rapporté que les souris limitent la croissance de la plaque amyloïde. Dans l’ensemble, les études révèlent que les lymphocytes T CD8+ jouent divers rôles dans les maladies neurodégénératives, façonnés par la spécificité antigénique, les interactions microgliales et la résidence tissulaire. L’étude a également noté un intérêt croissant pour les cellules T CD8+ exprimant la granzyme K en tant qu’acteurs potentiellement spécialisés dans plusieurs maladies neurodégénératives.
Vieillissement, blessures et effets viraux sur l'immunité du SNC
Le vieillissement est un facteur de risque majeur de maladies neurodégénératives. Chez les jeunes, les microglies surveillent SNCles astrocytes maintiennent le BBBet seul un petit nombre de lymphocytes T pénètrent dans le parenchyme. Cependant, à un âge avancé, une inflammation chronique de faible intensité se produit, au cours de laquelle de nombreuses voies immunitaires sont dérégulées.
De plus, des traumatismes crâniens répétés peuvent accélérer la neurodégénérescence. Les traumatismes crâniens sont liés au développement de PD, ANNONCEet l'encéphalopathie traumatique chronique, même lorsqu'elle survient dans l'enfance. À la suite d'un traumatisme crânien léger, la libération de HUMIDEs par les cellules en détresse déclenche l'activation microgliale, qui élimine les débris et renforce les cellules affaiblies. BBB régions.
Des blessures répétitives peuvent augmenter la réactivité et déclencher la mort microgliale, permettant ainsi l'entrée des cellules myélomonocytaires. Tout comme les blessures répétitives, les infections virales peuvent altérer SNC l’immunité et influencent la vulnérabilité à la neurodégénérescence. Des études récentes ont établi un lien entre les infections virales non neurotropes et neurotropes et un risque plus élevé de maladies neurodégénératives.
Implications du timing immunitaire et de la neurodégénérescence
Prises ensemble, les maladies neurodégénératives proviennent d’une interaction complexe de facteurs environnementaux et biologiques qui régissent l’ampleur et le moment de l’activation immunitaire et la programmation des cellules T, des microglies et d’autres leucocytes. Les infections virales, les traumatismes crâniens répétitifs et le vieillissement restructurent le SNC environnement immunitaire. De nombreuses voies immunitaires impliquées présentent des fonctions dépendant du stade et spécifiques au contexte.
L'activation microgliale peut initialement aider à éliminer les protéines aberrantes, mais pourrait devenir inadaptée en cas de stimulation prolongée. De même, les lymphocytes T CD8+ peuvent favoriser les lésions neuronales ou favoriser la réparation tissulaire en fonction de la spécificité de l'antigène, des signaux de signalisation locaux et de la programmation des effecteurs. En tant que tel, apprécier les états cellulaires intrinsèques et la dynamique temporelle des cellules immunitaires est crucial pour comprendre les signatures immunitaires et déterminer quand les interventions immunomodulatrices seront bénéfiques.
