Dans une revue récente publiée dans la revue Immunitéun groupe d’auteurs a examiné le rôle des cellules dendritiques (DC) dans la médiation des réponses des lymphocytes T dans le cancer, en se concentrant sur leurs interactions au niveau des sites d’amorçage et effecteurs, et en explorant leurs implications potentielles pour les immunothérapies anticancéreuses innovantes.
Revue : Les cellules dendritiques en tant que bergers de l’immunité des cellules T dans le cancer. Crédit d’image : Juan Gaertner/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
L’antigénicité tumorale, résultant de mutations et d’altérations anormales des protéines, forme des complexes que les cellules T reconnaissent comme étrangers. Malgré le rôle de la charge mutationnelle tumorale dans la réponse à l’immunothérapie, les signatures des gènes DC sont plus révélatrices de l’inflammation des lymphocytes T dans les tumeurs. Cela met en évidence le rôle essentiel du traitement et de la présentation des antigènes. Au lieu de simples interactions initiales, les CD ont un impact constant sur le cycle de l’immunité contre le cancer, en particulier au sein des tumeurs, soulignant leur potentiel en immunothérapie. Des recherches supplémentaires sont essentielles pour explorer les interactions des cellules DC-T dans les tumeurs et concevoir des immunothérapies ciblées.
Origines, fonctions et rôles des DC dans l’immunité
Découvertes il y a environ 50 ans, les DC servent de gardiens du système immunitaire, évaluant l’état des tissus et traitant les antigènes pour détecter les dangers potentiels. Sur la base des signaux qu’ils reçoivent, les DC peuvent moduler les réponses des lymphocytes T, soit en favorisant la tolérance, soit en déclenchant une gamme de réponses immunitaires.
Sous-ensembles et états des contrôleurs de domaine
Des études ontogènes et transcriptomiques récentes ont dévoilé plusieurs sous-ensembles et états de DC. De nombreux chercheurs se concentrent principalement sur les CD classiques ou conventionnelles de type 1 (cDC1) et les CD conventionnelles de type 2 (cDC2) trouvées dans les organes lymphoïdes secondaires et les tumeurs. Cependant, les CD dérivées de monocytes (MoDC) et les cellules productrices d’interféron (IPC), ou CD plasmacytoïdes (pDC), sont également importantes. Chaque sous-ensemble a ses origines : les cDC1 et les cDC2 proviennent de progéniteurs myéloïdes communs, tandis que les MoDC se développent à partir de monocytes en circulation.
Migration et traite
Les CD, provenant de cellules progénitrices myéloïdes de la moelle osseuse, peuvent adopter différents états activés une fois dans les tumeurs. Les récepteurs CC Chemokine Type 7 (CCR7) + DC, par exemple, peuvent migrer vers les ganglions lymphatiques drainants, déclenchant des réponses complexes des lymphocytes T. Les facteurs affectant la migration des DC comprennent l’inflammation, les récepteurs de chimiokines et les interactions avec d’autres cellules immunitaires.
Échantillonnage et présentation d’antigènes
Dans les tissus non lymphoïdes, les CD utilisent des récepteurs piégeurs tels que les cellules dendritiques et épithéliales-205 (CD205), la molécule d’adhésion intercellulaire spécifique aux cellules dendritiques-3-Grabbing non-intégrine (CD209) et le membre A de la famille 9 du domaine de lectine de type C ( CLEC9A) pour le prélèvement d’antigènes. CLEC9A se distingue par son potentiel en matière d’immunité anti-tumorale, car il peut activer des signaux spécifiques qui améliorent la présentation de l’antigène aux cellules T du groupe de différenciation 8 (CD8) +.
Activation et réponse aux signaux
Les CD répondent aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes et aux dommages, ainsi qu’aux cytokines inflammatoires. Ces signaux peuvent provoquer une migration de cDC médiée par CCR7 ou améliorer la présentation de l’antigène. Il est intéressant de noter que les programmes d’activation et de migration des lymphocytes T semblent être contrôlés séparément.
Au-delà des cDC, l’environnement tumoral contient des MoDC et des IPC. Les MoDC, particulièrement actives lors des réponses inflammatoires, sont dérivées de monocytes circulants. Les IPC sont connus pour leur production d’interféron de type I (IFN-I), qui peut aider à activer les cDC dans certaines situations.
Amorçage des lymphocytes T par des sous-ensembles de DC
Migration des cDC vers les ganglions lymphatiques (LN)
Les cDC migrateurs, lorsqu’ils atteignent les LN drainants, se déplacent vers des zones abondantes en ligands CCR7 CCL19 et CCL21, qui sont systématiquement surveillés par les cellules T naïves CD4+ et CD8+. Les cellules T, en utilisant le réseau de cellules stromales du LN, analysent efficacement les cDC à la recherche d’un peptide-MHC spécifique. ligands. La reconnaissance d’un complexe peptide-CMH initie une série d’interactions et de signaux entre les cellules T et les CD. Des contacts stables entre ces cellules conduisent à une réponse des lymphocytes T pleinement active. Ce mécanisme a été largement étudié par imagerie dans des modèles de souris et dans des situations in vivo.
Interactions dans les LN
L’organisation des LN garantit que les cellules T spécifiques de l’antigène et les CD se rencontrent efficacement. La reconnaissance initiale de l’antigène dicte la stabilité des interactions lymphocytes T-DC, influençant la réponse immunitaire ; les interactions stables favorisent l’immunité, tandis que les interactions instables entraînent la tolérance.
Immunité des lymphocytes T dans les LN et les tumeurs
Dans les LN, les DC migratrices coordonnent les réponses des lymphocytes T, permettant le transfert d’antigène et l’activation optimisée des lymphocytes T. Dans les tumeurs, différents sous-ensembles de DC influencent le devenir et la réponse des cellules T, certaines DC contribuant aux réponses antitumorales.
Rôles des sous-ensembles de DC dans l’immunité tumorale
Différents sous-ensembles de DC jouent un rôle central dans l’amorçage des réponses des lymphocytes T spécifiques à la tumeur. Les cDC1 sont particulièrement cruciaux pour l’immunité des lymphocytes T CD8+ contre les tumeurs. Bien que les rôles des différents sous-ensembles de DC et leurs contributions restent encore à comprendre, la nature de l’antigène tumoral et les mécanismes d’absorption des DC pourraient influencer les actions de ces sous-ensembles.
Rôle des DC dans l’immunité tumorale
Les DC infiltrant les tumeurs influencent considérablement l’immunité anti-tumorale. Des études ont montré la conservation de ces cellules chez la souris et chez l’homme, soulignant leur importance dans les études sur les tumeurs. La présence de CD spécifiques, notamment cDC1 et cDC2, dans les tumeurs est liée à de meilleurs résultats pour les patients : les cDC1 activent les lymphocytes T CD8+, les cDC2 améliorent les fonctions des lymphocytes T CD4+ dans le contexte tumoral approprié, et les DC CCR7+ attirent et renforcent les lymphocytes T effecteurs, amplifiant réponses anti-tumorales. De plus, les tumeurs présentant une plus grande abondance de CD intratumorales CCR7+ signifient généralement de meilleurs résultats pour les patients et des réponses améliorées à l’immunothérapie. Comprendre la fonction et l’interaction de ces cellules dans les tumeurs peut fournir des informations cruciales pour les traitements contre le cancer.
Comprendre la déficience en DC dans la réponse immunitaire tumorale
Des études génomiques et transcriptomiques ont découvert des modèles de cellules immunitaires liés aux génotypes tumoraux, impliquant notamment les CD et les lymphocytes T. Certaines mutations oncogènes semblent supprimer l’infiltration des DC, conduisant à des microenvironnements tumoraux (TME) « froids immunitaires » qui contribuent potentiellement à la résistance à l’immunothérapie dans les cancers comme le mélanome colorectal, le mélanome et le pancréas. Des mutations spécifiques, telles que Liver Kinase B1 (LKB1), Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) ou Isocitrate Dehydrogenase (IDH1), semblent influencer la fonction des DC, ayant un impact sur les réponses immunitaires. De plus, des facteurs tels que l’interleukine-10 (IL-10), l’interleukine-6 (IL-6) et le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), produits dans le TME, suppriment les réponses DC et favorisent la croissance tumorale. Ces résultats soulignent le rôle central des CD dans l’immunité anti-tumorale et les implications thérapeutiques potentielles du ciblage de leur fonction.
Faire progresser les thérapies anticancéreuses basées sur les DC
Les CD jouent un rôle central dans le cycle d’immunité contre le cancer, en particulier dans l’amorçage des cellules T antitumorales et dans la différenciation des cellules T. Leur rôle essentiel dans l’immunité antitumorale en fait une cible thérapeutique prometteuse, et les efforts se sont étalés sur plus de deux décennies. Les aspirations thérapeutiques actuelles des CD incluent l’augmentation de leur abondance dans les tumeurs et les LN et l’amélioration de leurs fonctions immunogènes. Alors que les anciennes stratégies de vaccination basées sur les DC donnent des résultats mitigés, les vaccins de nouvelle génération visent une fonctionnalité accrue des DC. Les progrès de l’ingénierie cellulaire, tels que le récepteur d’internalisation des vésicules extracellulaires (EVIR) codé par les lentivirus, sont prometteurs. Le moment du traitement, l’exploitation de facteurs tels que le ligand tyrosine kinase 3 de type Fms (Flt3L) et l’agonisme CD40, ainsi que les informations tirées du séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) unicellulaire présentent également de nouvelles voies pour affiner et améliorer les thérapies anticancéreuses à base de DC.
