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Pouvez-vous vous présenter et nous parler de votre parcours de recherche et de vos intérêts, ainsi que des raisons pour lesquelles vous avez décidé de mener votre dernière étude ?
Au moment de la publication, j’étais post-doc dans le laboratoire du Dr Paola Arlotta dans le département de cellules souches et de biologie régénérative à l’Université de Harvard. J’ai fait mes études supérieures à l’Université Duke avec le Dr Cagla Eroglu, où j’ai acquis mon appréciation et ma fascination pour les cellules gliales non neuronales du système nerveux central, principalement les astrocytes et la microglie.
En tant qu’étudiant diplômé, j’ai découvert que les cellules astrocytaires s’associent étroitement aux synapses neuronales et régulent même la façon dont elles se connectent. J’ai choisi de faire un post-doctorat avec Paola Arlotta parce que son laboratoire était à la pointe pour comprendre comment différents types de cellules neuronales se construisaient dans le cortex cérébral. J’ai senti qu’il y avait des découvertes majeures à faire en combinant mon expertise en biologie gliale avec l’expertise du laboratoire en diversité neuronale. Ensemble, nous avons découvert un code de communication entre les neurones excitateurs et la microglie du cortex cérébral, la région du cerveau responsable des processus cognitifs d’ordre supérieur.
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Les chercheurs en apprennent de plus en plus sur les nombreux rôles de la microglie. Que sont ces minuscules cellules immunitaires et comment jouent-elles un rôle dans le fonctionnement, la santé et la maladie du cerveau ?
Les microglies sont les macrophages locaux du cerveau, ce qui signifie qu’elles ont un patrimoine cellulaire immunologique. En fait, ils sont dérivés d’une région à l’extérieur de l’embryon en développement, appelée sac vitellin, où ils migrent à travers la circulation sanguine et colonisent le cerveau, y restant finalement derrière la paroi principalement impénétrante des cellules connue sous le nom de barrière hémato-encéphalique.
Historiquement, les microglies sont connues pour agir comme des cellules qui mangent et éliminent les débris du cerveau (c’est-à-dire les cellules mortes et se nettoient après des lésions cérébrales). Cependant, nous apprenons maintenant qu’ils font bien plus, y compris la détection et la réponse à l’activité neuronale. Ils jouent également un rôle démesuré dans la santé humaine. De nombreux troubles neurologiques sont liés directement ou indirectement à la fonction de la microglie, notamment les troubles du spectre autistique, la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques, pour n’en nommer que quelques-uns.
Vos dernières recherches suggèrent que les cellules de la microglie peuvent « écouter » les neurones voisins et modifier leur état moléculaire pour les adapter. Pouvez-vous expliquer ce que cela signifie et comment cela se produit ?
Les microglies, de par leur nature immunologique, sont des cellules qui « écoutent » et « sentent » l’environnement qui les entoure. Ils possèdent de nombreuses petites branches qui surveillent constamment leur zone locale pour trouver des synapses faibles, des sites de dommages et évaluer le niveau d’activité neuronale à proximité, entre autres. Nous savions, grâce à des recherches antérieures, que la microglie d’une région du cerveau exprime différents récepteurs cellulaires (c’est-à-dire les molécules impliquées dans l’écoute) que les autres régions du cerveau, mais on ne savait pas comment cela se traduisait au niveau local d’une seule microglie.
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Nous avons constaté qu’au sein d’une seule région du cerveau (les couches du cortex cérébral) qui abrite de nombreux types différents de neurones excitateurs, ils peuvent contrôler localement la microglie de deux manières importantes : 1) des sous-types de neurones distincts recrutent localement différents nombres de microglie dans leur région, et 2) ils « accordent » les profils transcriptionnels de la microglie locale, un peu comme un musicien accordant un instrument pour produire le bon son. Ce dernier point est assez important car il suggère que différents neurones impliqués dans différentes activités cérébrales ajustent le profil cellulaire de la microglie locale pour correspondre aux besoins de leurs circuits.
Nous postulons que cela est fait, en partie, par différentes molécules de signalisation qui sont exprimées par différentes classes de neurones excitateurs. Nous les avons trouvés en profilant l’expression de toutes les molécules de signalisation dans les neurones et en corrélant cet atlas d’expression avec toutes les molécules de signalisation dans différents états (ou mélodies, revenant à l’analogie musicale) de la microglie. Nous avons été stupéfaits de voir la quantité de spécificité dans la signalisation entre ces principales subdivisions de cellules.
Votre étude a été menée en utilisant des méthodes de profilage génétique pour examiner la microglie dans les différentes couches. Pouvez-vous expliquer comment vous avez mené vos recherches et les résultats que vous avez découverts ?
Nous avons abordé cette question de deux manières principales, en profilant la microglie de souris, ce qui est bon, mais pas une corrélation parfaite avec le cerveau humain. Dans la première approche, nous avons retiré le cortex, puis soigneusement micro-disséqué les couches du cortex. Nous avons ensuite extrait toutes les microglies et les avons profilées à l’aide d’un outil électrique appelé séquençage d’ARN unicellulaire. Cette méthode permet aux chercheurs de visualiser le profil d’expression de l’ARN (en d’autres termes, le répertoire des gènes exprimés) de chaque cellule isolée des autres cellules.
Dans un premier temps, nous avons constaté que toutes les cellules de toutes les couches que nous avons extraites étaient de la microglie par l’expression de gènes uniques et spécifiques à la microglie. Mais nous avons ensuite découvert qu’au-dessus de la couche d’identité de base existait une couche secondaire d’expression génique corrélée à la couche à partir de laquelle les microglies ont été micro-disséquées. Cela nous a donné la « signature génétique » de chaque état de microglie enrichi en couches, ou l’état accordé de la microglie de chaque couche. Il est important de noter que chaque couche du cortex abrite un sous-ensemble différent de neurones excitateurs. Ainsi, nous avons pu corréler le sous-type de neurone (par couche) avec l’état de la microglie (par couche).
La deuxième approche a utilisé un outil de profilage encore plus puissant, qui nous a permis de scruter l’expression transcriptionnelle de toutes les cellules (neurones, microglie, autres glies, etc.) dans le cerveau intact, sans avoir à le micro-disséquer. Cette approche, appelée Multiplex Error-Robust Fluorescence In Situ Hybridization (ou MERFISH en abrégé), a été appliquée au cerveau de souris en utilisant les signatures génétiques que nous avons trouvées dans notre première expérience de profilage détaillée ci-dessus. En appliquant cette méthode, nous avons pu cartographier, en trois dimensions, l’emplacement exact de chaque microglie et de chaque neurone excitateur avec une précision exquise.
Avec cette carte en main, nous avons découvert que les états de la microglie existent en couches comme nous l’avions trouvé auparavant. Plus excitant cependant, nous avons découvert que chaque microglie réside dans un voisinage de sous-types de neurones uniques et que l’état de la microglie dépend de la composition locale de ses voisins neuronaux proches. Ceci suggère que le niveau de spécificité se situe au niveau des interactions cellulaires dans les quartiers neurone-microglie.
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Quelles sont certaines des conséquences qui se produisent lorsque la communication entre la microglie et leurs partenaires neuronaux tourne mal ?
Notre recherche ne s’est pas penchée sur les effets d’une mauvaise communication entre la microglie et ses partenaires neuronaux. Cependant, notre atlas de signalisation présente sur le terrain une multitude de points de départ pour identifier ce qui pourrait mal tourner et, peut-être plus important encore, comment nous pourrions potentiellement réparer ou corriger les circuits en cas de mauvaise communication entre les sous-types neuronaux et la microglie.
Une note très intéressante de la recherche humaine est qu’il a été identifié des perturbations du trouble du spectre autistique (TSA) entre les neurones de la couche supérieure du cortex et la microglie. Notre ensemble de données est prêt à être exploité pour découvrir les mécanismes moléculaires de ces perturbations de la couche supérieure chez les humains atteints de TSA.
Comment les résultats de cette nouvelle recherche pourraient-ils aider à ouvrir la porte à des lignes de recherche capables de cibler avec précision les communications entre la microglie et leurs partenaires neuronaux ?
Comme je l’ai mentionné dans la question précédente, notre atlas de signalisation entre les sous-types de neurones et la microglie est un trésor de données, attendant d’être exploité par ceux du domaine de la neuroimmunologie. De nombreux signaux de communication sont des voies qui peuvent être «médicamentables» ou peuvent être modifiées par la thérapie génique. C’est une période passionnante pour voir comment le ciblage de la microglie peut réparer les neurones ou les circuits neuronaux et, finalement, peut-être, les troubles neurologiques.
Quelles sont les prochaines étapes pour vous et votre recherche ?
J’ai fait la transition vers une société de biotechnologie visant à utiliser les cellules gliales comme thérapie pour les troubles neurologiques. J’espère que les données générées par cette étude publiée seront un tremplin pour d’autres laboratoires afin d’identifier comment produire différents états de microglie en culture pour les tests, les analyses et les thérapies. J’espère également que cela pourra aider à mieux comprendre les mécanismes d’initiation ou de progression des maladies neurologiques.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?
Les lecteurs peuvent trouver l’étude originale ici:
À propos de Jeffrey Stogsdill, Ph.D.
Actuellement, je suis chercheur principal à Sana Biotechnology, essayant de trouver des moyens d’utiliser les cellules gliales comme thérapie pour les troubles neurologiques. Pour la recherche menée sur l’article en discussion, j’ai agi en tant que post-doctorant dans le laboratoire de Paola Arlotta au Département de cellules souches et de biologie régénérative à l’Université de Harvard. Des analyses bioinformatiques approfondies ont été effectuées par Kwanho Kim dans le laboratoire de Joshua Leven au Broad Institute de Harvard et du MIT. Le projet a été réalisé avec des fonds du NIH et du Broad Institute du MIT et de Harvard (via Paola Arlotta et Joshua Levin) et des fonds de HHMI (Jeff Stogsdill).
