L'insuffisance hépatique aiguë sur chronique (ACLF) est une maladie potentiellement mortelle caractérisée par une détérioration aiguë de la fonction hépatique chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique préexistante. Elle s’accompagne souvent d’une défaillance multiviscérale et d’une inflammation systémique, avec des taux de mortalité élevés à court terme. Les déclencheurs de l'ACLF comprennent les infections bactériennes, l'hépatite alcoolique aiguë et l'hépatite ischémique, conduisant à la libération de médiateurs pro-inflammatoires. Ces réponses inflammatoires systémiques entraînent un dysfonctionnement immunitaire, contribuant à la progression de la maladie.
Des recherches récentes ont mis l'accent sur les changements métaboliques dans les cellules immunitaires et la réponse catabolique du corps pour répondre aux demandes énergétiques pendant l'ACLF. Ces altérations métaboliques, notamment au niveau des cellules immunitaires, perturbent les fonctions mitochondriales et conduisent à l’accumulation de métabolites nocifs, altérant encore davantage les réponses immunitaires. Comprendre ces voies métaboliques et leurs effets sur la fonction immunitaire offre de nouvelles cibles thérapeutiques pour la gestion de l'ACLF.
Sommaire
Altérations des cellules immunitaires dans l'ACLF
Les patients ACLF présentent des altérations significatives de leurs populations de cellules immunitaires. Ceux-ci incluent une augmentation des globules blancs, principalement des neutrophiles et des monocytes, et une diminution des lymphocytes et des cellules tueuses naturelles (NK). Les neutrophiles, bien que leur nombre soit élevé, présentent des déficiences fonctionnelles telles qu'une activité phagocytaire réduite et une diminution de la clairance des agents pathogènes. De plus, les neutrophiles chez les patients ACLF ont tendance à surproduire des pièges extracellulaires à neutrophiles (TNE), qui contribuent aux lésions tissulaires.
Les monocytes et les macrophages subissent également des changements importants. Ces cellules présentent des phénotypes immunosuppresseurs accrus, notamment une présentation réduite des antigènes et une phagocytose altérée. Dans l’ACLF, les cellules de Kupffer résidant dans le foie sont souvent épuisées et remplacées par des macrophages immunosuppresseurs dérivés de monocytes, contribuant ainsi à un état de paralysie immunitaire.
D’autres cellules immunitaires, notamment les cellules dendritiques et les lymphocytes T, sont également dysfonctionnelles dans l’ACLF. Les cellules dendritiques présentent une maturation et une sécrétion de cytokines altérées, ce qui entrave leur capacité à activer les lymphocytes T. De plus, il existe un déséquilibre entre les cellules T auxiliaires 17 (Th17) et les cellules T régulatrices (Treg), un rapport Treg/Th17 inférieur étant lié à de pires résultats.
Métabolisme dans l'ACLF
La reprogrammation métabolique est une caractéristique centrale de l’ACLF. Dans les cellules immunitaires, les voies métaboliques passent de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) à la glycolyse, à la voie des pentoses phosphates (PPP) et à la glycogénolyse. Ce changement métabolique soutient la demande énergétique accrue des cellules immunitaires activées, leur permettant de produire des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires essentielles à l’élimination des agents pathogènes.
Cependant, le dysfonctionnement mitochondrial, caractéristique de l’ACLF, entraîne une production d’énergie altérée. Les intermédiaires métaboliques clés tels que l’itaconate s’accumulent, supprimant davantage les réponses immunitaires en inhibant les enzymes mitochondriales. De plus, le métabolisme des acides aminés est modifié dans l’ACLF, les processus anabolisants favorisant la synthèse des nucléotides et des protéines pour répondre aux demandes biosynthétiques des cellules immunitaires.
Métabolisme catabolique périphérique
L'ACLF induit un métabolisme catabolique périphérique étendu, piloté par des réponses neurohumorales qui activent l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Il en résulte une glycogénolyse, une protéolyse et une lipolyse, libérant des nutriments essentiels pour répondre aux besoins énergétiques des cellules immunitaires. Cependant, ce catabolisme épuise les organes périphériques, contribuant ainsi à la fonte musculaire, au dysfonctionnement mitochondrial et à la défaillance d’organes.
Impact des métabolites sur la fonction immunitaire
Les déséquilibres métaboliques jouent un rôle essentiel dans le dysfonctionnement des cellules immunitaires au cours de l’ACLF. Des niveaux élevés de lactate, une caractéristique commune de l'ACLF, suppriment les réponses immunitaires en inhibant les principales enzymes glycolytiques. Cette accumulation de lactate favorise également un phénotype anti-inflammatoire chez les macrophages, réduisant ainsi leur capacité à éliminer les infections.
D'autres métabolites, tels que la lysophosphatidylcholine (LPC) et les corps cétoniques, influencent également la fonction immunitaire. Les niveaux de LPC diminuent dans l'ACLF, contribuant à un environnement immunosuppresseur, tandis que les corps cétoniques, normalement sources d'énergie alternatives, sont réduits, privant les tissus périphériques d'énergie critique.
État actuel des recherches sur la régulation métabolique ciblée
La régulation métabolique ciblée offre des stratégies thérapeutiques prometteuses pour l’ACLF. L'immunothérapie, y compris l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses (CSM) et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), a montré son potentiel pour améliorer la fonction immunitaire et la régénération du foie. De plus, des modulateurs métaboliques ciblant la production de lactate et la régulation du microbiote intestinal sont étudiés pour atténuer la progression de l’ACLF.
Conclusions
L'ACLF se caractérise par un dysfonctionnement immunitaire sévère et des altérations métaboliques. La reprogrammation des cellules immunitaires et l’état catabolique des organes périphériques conduisent à un environnement métabolique complexe qui exacerbe la suppression immunitaire. Comprendre ces voies et les cibler thérapeutiquement pourrait fournir de nouvelles approches pour traiter l'ACLF. La métabolomique et l’immunothérapie sont à l’avant-garde de la recherche actuelle, offrant l’espoir d’une amélioration des résultats chez les patients atteints d’ACLF.
