Une nouvelle étude à grande échelle a cartographié les premiers événements moléculaires qui stimulent la formation d'agrégats de protéines amyloïdes nocifs trouvés dans la maladie d'Alzheimer, pointant vers une nouvelle cible thérapeutique potentielle.
Publié aujourd'hui (11 juin) Avancées scientifiquesdes chercheurs du Wellcome Sanger Institute, du centre de régulation génomique (CRG) et de l'Institut de bio-ingénierie de la Catalogne1 (IBEC) a utilisé la génomique et l'apprentissage automatique à grande échelle pour étudier plus de 140 000 versions d'un peptide appelé Aβ42, qui forme des plaques nocives dans le cerveau et est connue pour jouer un rôle central dans la maladie d'Alzheimer.
Cette recherche est une étape significative pour aider les scientifiques à trouver de nouvelles façons de prévenir la maladie d'Alzheimer, et les méthodes utilisées dans l'étude pourraient être largement appliquées à d'autres réactions protéiques.
Plus de 55 millions de personnes sont affectées par la démence dans le monde et on estime que 60 à 70% de ces cas sont la maladie d'Alzheimer.2 La plupart des traitements actuels pour la maladie d'Alzheimer ne ralentissent pas et n'arrêtent pas la maladie mais aident à gérer les symptômes.
L'amyloïde bêta (Aβ) est un peptide – une courte chaîne d'acides aminés. Les peptides bêta amyloïdes ont tendance à agrandir et à agréger, formant des structures allongées appelées fibrilles amyloïdes. Au fil du temps, ces fibrilles s'accumulent dans des plaques qui sont les caractéristiques pathologiques de plus de 50 maladies neurodégénératives, et jouent notamment un rôle central essentiel dans la maladie d'Alzheimer.3
Pour les peptides Aβ à débit libre à convertir en fibrilles structurées stables, elles nécessitent une certaine quantité d'énergie. L'état intermédiaire de courte durée juste avant que les peptides ne commencent à former une fibrille sont connus comme «l'état de transition» – il est extrêmement peu probable de se former, c'est pourquoi les fibrilles ne se forment jamais chez la plupart des gens.
Comprendre ces structures et réactions est essentiel au développement de thérapies qui pourraient traiter et prévenir les maladies neurodégénératives. Cependant, il est très difficile d'étudier les états de transition de haute énergie de courte durée à l'aide de méthodes classiques. En tant que tel, la compréhension de la façon dont Aβ commence à agréger reste un défi majeur dans la recherche d'Alzheimer.
Par conséquent, dans cette nouvelle étude, des chercheurs de l'Institut Sanger, le centre de la régulation génomique et de l'Institut de bio-ingénierie de la Catalogne ont cherché à comprendre comment le changement de génétique de l'Aβ affecte le taux de réaction d'agrégation. Plus précisément, les chercheurs ont examiné Aβ42 – un type de peptide Aβ avec 42 acides aminés couramment trouvés chez ceux atteints d'Alzheimer.
Les chercheurs ont utilisé une combinaison de trois techniques afin de gérer de grandes quantités d'informations sur Aβ42 en même temps. L'équipe a utilisé une synthèse d'ADN massivement parallèle pour étudier comment la modification des acides aminés dans Aβ affecte la quantité d'énergie nécessaire pour former une fibrille et des cellules de levure génétiquement modifiées pour mesurer ce taux de réaction.4 Ils ont ensuite utilisé l'apprentissage automatique, un type d'intelligence artificielle,5 Pour analyser les résultats et générer un paysage énergétique complet de la réaction d'agrégation bêta amyloïde, montrant l'effet de toutes les mutations possibles dans cette protéine sur la rapidité avec laquelle les fibrilles sont formées.
Ces techniques ont permis aux chercheurs de mener l'étude à grande échelle et de regarder plus de 140 000 versions d'Aβ42 simultanément. Cette échelle n'a pas été réalisée auparavant et contribue à améliorer la qualité et la précision des modèles développés dans l'étude.
Les chercheurs ont découvert que seules quelques interactions clés entre des parties spécifiques de la protéine amyloïde avaient une forte influence sur la vitesse de formation des fibrilles. Ils ont constaté que la réaction d'agrégation Aβ42 commence à la fin de la protéine, connue sous le nom de région C-terminale, l'un des noyaux hydrophobes de la protéine – la région anti-hydrofuge bien emballée du peptide. Comme c'est ici que le peptide commence à s'agréger en fibrille, les chercheurs suggèrent que ce sont les interactions dans la région C-terminale qui doivent être empêchées de protéger et de traiter la maladie d'Alzheimer.
Il s'agit de la première carte à grande échelle de la façon dont les mutations influencent le comportement d'une protéine dans l'état de transition notoirement difficile à étudier. En identifiant les interactions qui stimulent la formation de fibrilles amyloïdes, l'équipe estime que la prévention de la formation de cet état de transition pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, offrant de l'espoir pour les futurs traitements d'Alzheimer. De plus, les chercheurs mettent l'accent sur la large convivialité de leur méthode, notant qu'il a le potentiel d'être utilisé dans une gamme de protéines et de maladies dans les études futures.
Le Dr Anna Arutyunyan, co-prime auteur et boursière postdoctorale du Wellcome Sanger Institute, a déclaré: « En mesurant les effets de plus de 140 000 versions différentes de protéines, nous avons créé la première carte complète de la façon dont les mutations individuelles modifient le paysage énergétique de l'agrégation bêta amyloïde – un processus central du développement de la transition d'Alzheimer. État, ouvrant la porte à des stratégies plus ciblées pour l'intervention thérapeutique. «
Le Dr Benedetta Bolognesi, co-auteur et chef de groupe à l'Institut de bio-ingénierie de la Catalogne, a déclaré: « Notre étude est nouvelle pour deux raisons: premièrement, notre méthode » sélectionnetique « mesures à quelle vitesse les réactions se produisent – et il le fait pour des milliers de réactions en combinaison parallèle, en capturant les véritables étapes de la réaction à la réaction de l'agrégation. La protéine comme la réaction d'agrégation initie.
Le Dr Richard Oakley, directeur associé de la recherche et de l'innovation à la Alzheimer's Society, a déclaré: « La démence est le plus grand problème de santé et de soins sociaux de notre temps et environ un million de personnes au Royaume 130 médicaments actuellement testés dans les essais cliniques de la maladie d'Alzheimer et un besoin urgent de développer des traitements plus efficaces et plus sûrs, des recherches comme celle-ci sont essentielles pour continuer à comprendre les processus très complexes impliqués dans la maladie d'Alzheimer.
Le professeur Ben Lehner, auteur co-ennior, chef de la génomique générative et synthétique du Wellcome Sanger Institute et du professeur de recherche ICREA au Center for Genomic Regulation (CRG), a déclaré: « L'approche que nous avons utilisée dans cette étude ouvre la porte à révéler les structures d'autres états de transition des protéines, y compris ceux impliqués dans d'autres maladies neurodégératives. C'est quelque chose qui n'a pas été fait auparavant et nous avons montré que c'est une nouvelle méthode puissante à faire avancer.
