De nouvelles preuves soutiennent l’utilisation d’oligonucléotides antisens comme stratégie thérapeutique réalisable pour le SMD

De nombreux troubles neurodéveloppementaux cognitifs sont le résultat d’un trop grand nombre ou d’un trop petit nombre de copies de certains gènes ou chromosomes.

À ce jour, aucune option de traitement n’existe pour cette classe de troubles. Le syndrome de duplication MECP2 (SMD) est l’un de ces troubles qui affecte principalement les garçons et résulte d’une duplication couvrant le locus de la protéine de liaison méthyl-CpG 2 (MECP2) situé sur le chromosome X.

Une étude préclinique publiée par le laboratoire du Dr Huda Zoghbi, professeur au Baylor College of Medicine et directeur du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute au Texas Children’s Hospital, fournit des preuves expérimentales qui soutiennent l’utilisation d’oligonucléotides antisens comme stratégie réalisable pour traiter MDS.

L’étude offre également des informations cruciales sur la pharmacodynamique de cette approche, qui servira de guide important pour la conception et la mise en œuvre de futurs essais cliniques pour ce trouble. L’étude apparaît dans la revue Médecine translationnelle scientifique.

Le gène MECP2 code pour la protéine MeCP2 qui est un maestro cellulaire qui orchestre l’expression de milliers d’autres gènes dans le cerveau. Des études montrent que le dosage et l’expression de ce gène dans les neurones doivent être strictement régulés et maintenus au niveau optimal.

Des niveaux réduits de cette protéine entraînent le syndrome de Rett, un trouble neurologique infantile affectant principalement les filles, caractérisé par une diminution de la cognition, une incapacité à effectuer des fonctions motrices, en particulier avec les mains, un comportement de type autiste et des convulsions.

D’autre part, des niveaux excessifs de cette protéine dus à la duplication de MECP2 provoquent un syndrome affectant principalement les garçons, appelé MDS qui se caractérise par un mauvais tonus musculaire et des capacités motrices altérées, un handicap cognitif, l’épilepsie, des comportements autistiques, des infections respiratoires et une mort prématurée.

«La nature« Boucle d’or »de cette protéine pose un énorme défi dans la conception de thérapies potentielles pour les troubles MECP2. Une stratégie de traitement efficace pour le SMD doit garantir que la réduction de la protéine MeCP2 est suffisamment importante pour provoquer une inversion dose-dépendante des symptômes associés. mais pas d’abaisser les niveaux de MeCP2 à un point tel qu’il conduit à l’émergence de symptômes de Rett », a déclaré Zoghbi, qui est également un enquêteur de l’Institut médical Howard Hughes.

Oligonucléotides antisens comme stratégie thérapeutique potentielle pour le SMD

Les oligonucléotides antisens (ASO) sont de petits nucléotides qui se lient de manière sélective et réduisent au silence l’expression de l’ARNm d’un gène spécifique et ont été reconnus comme une stratégie potentielle intéressante pour traiter le SMD. En tant que stratégie thérapeutique, les ASO offrent plusieurs avantages tels qu’une toxicité limitée et une spécificité élevée au gène cible, ce qui signifie à son tour moins d’effets secondaires.

De plus, ils ont été utilisés avec succès dans les modèles animaux de plusieurs troubles neurologiques pour inverser les symptômes et se sont avérés sûrs chez l’homme, y compris les enfants, dans des essais cliniques récents pour certaines maladies neurodégénératives.

Des expériences antérieures dans le laboratoire de Zoghbi ont montré que le traitement ASO de souris conçues avec une copie supplémentaire de MECP2 humain a réussi à abaisser les niveaux de MeCP2 et à inverser les symptômes associés.

Il est important de noter, cependant, que dans ces expériences, les rongeurs portaient également une copie normale du gène Mecp2 de souris, qui n’est pas reconnu ou réduit au silence par le MECP2-ASO qui est spécifiquement conçu pour cibler uniquement le gène MECP2 humain.

Chez les patients atteints de SMD, étant donné que le MECP2-ASO peut cibler et faire taire les deux copies du gène MECP2, il est possible que le traitement ASO réduise considérablement le dosage du gène en dessous de ses niveaux physiologiques et expose ainsi l’individu à un risque accru de développer Rett symptômes.

« Ce scénario est similaire au dilemme que les médecins rencontrent avec les diabétiques ou les patients souffrant d’hypertension artérielle, dans lequel la dose d’insuline ou le médicament contre l’hypertension artérielle doit être ajusté avec précision afin que la glycémie ou la tension artérielle du patient ne diminue pas trop à un moment donné », Dit Zoghbi.

Par conséquent, avant de se lancer dans des études cliniques pour évaluer le potentiel du MECP2-ASO, les chercheurs ont mené cette étude préclinique pour tester si le dosage de SO pouvait être titré de manière fiable pour réguler MeCP2. Le but de l’étude était de tester s’il est possible de contrôler avec précision les niveaux de MeCP2 de manière à ce qu’il soit suffisamment abaissé pour inverser les symptômes du MDS, tout en laissant des niveaux suffisants de protéine MeCP2 dans le cerveau pour que les fonctions cruciales se poursuivent sans entrave.

Les ASO inversent la plupart des symptômes de SMD dans les modèles murins «  humanisés  »

Pour tester cela, l’équipe a généré un nouveau modèle de souris «humanisé» de MDS qui imitait étroitement la condition humaine avec deux copies de MECP2 humain et aucune version murine de MECP2. Ces souris ont récapitulé de nombreuses caractéristiques de modèles murins MDS déjà établis et de MDS chez des patients humains.

Les souris ont ensuite été injectées avec une seule grande dose d’ASO dans le ventricule latéral du cerveau, ce qui est similaire à la méthode préférée d’administration du médicament dans les milieux cliniques, qui implique une injection dans la colonne vertébrale par une procédure qui imite une ponction lombaire.

Les ASO étaient largement distribués dans diverses régions du cerveau et étaient efficaces pour réduire les niveaux de protéine MeCP2.

Ensuite, pour comprendre l’évolution dans le temps et la séquence des changements moléculaires qui se produisent dans le cerveau lors du traitement ASO, ils ont mené une étude de réponse dose-dépendante.

Ils ont constaté que dans la semaine suivant l’administration d’ASO, les niveaux d’ARNm de MECP2 ont été réduits de 50%, alors qu’il a fallu deux semaines pour que les niveaux de protéine MeCP2 descendent et environ cinq semaines après l’administration d’ASO pour observer une inversion de l’expression de plusieurs gènes qui sont régulé par la protéine MeCP2.

Fait intéressant, après dix semaines de traitement ASO, les souris ont présenté une amélioration significative de plusieurs symptômes comportementaux tels que la locomotion et les déficits d’apprentissage qui sont courants chez les patients atteints de SMD.

Les résultats de cette étude sont vraiment passionnants car non seulement ils prouvent que certains des symptômes du SMD sont réversibles chez les souris adultes, mais ils démontrent également qu’il est possible de titrer et de surveiller la dose d’ASO pour normaliser en toute sécurité les niveaux de MeCP2 sans les abaisser. en dessous de la plage normale pour éviter de provoquer des symptômes de type Rett. De plus, nous avons maintenant identifié la séquence temporelle des événements moléculaires et identifié plusieurs marqueurs moléculaires qui subissent des changements des semaines avant les symptômes cliniques, ce qui nous donne un outil ainsi qu’une fenêtre de plusieurs semaines, pour assurer un dosage précis de l’ASO. « 

Dr Yehezkel Sztainberg, auteurs principaux de l’étude et scientifique, Regeneron Pharmaceuticals

«Je vois un chemin très clair entre ces résultats de preuve de concept et les futurs essais cliniques qui testent l’innocuité et l’efficacité des MECP2-ASO chez les enfants atteints de SMD. De plus, notre étude suggère que la stratégie antisens pourrait également être utilisée pour traiter d’autres les troubles du développement de l’enfance causés par des duplications génétiques », a conclu Zoghbi.