La maladie inflammatoire de l'intestin, dans laquelle le système immunitaire attaque l'intestin, est une condition chronique douloureuse qui affecte trois millions d'Américains. Les taux de MII augmentent et il n'y a actuellement aucun remède. Les MII peuvent également être mortelles: jusqu'à 8% des personnes atteintes de la maladie développent des caillots sanguins, ce qui peut entraîner une crise cardiaque et un accident vasculaire cérébral.
De nouvelles recherches ont révélé pourquoi les dysfonctionnements de la coagulation sanguine dans les MII et les médicaments identifiés qui normalisent la coagulation sanguine dans les cellules humaines et les modèles animaux de MII.
« Nous pensons que nous pouvons tirer parti de ces résultats pour réduire l'inflammation et le risque de caillots sanguins », explique Aaron Petrey, PhD, professeur adjoint de microbiologie et d'immunologie à l'Université de l'Utah Health, directeur associé du programme de médecine moléculaire de l'U et auteur principal sur le journal. « Cela pourrait être vital. »
Les résultats sont publiés dans Sang.
Coagulation avec les freins
La plupart des recherches sur les MII se sont concentrées sur les cellules immunitaires. Mais les cellules sanguines appelées plaquettes sont un autre contributeur clé aux symptômes des MII. Chez les personnes en bonne santé, les plaquettes se regroupent en caillots en réponse aux blessures pour arrêter les saignements et ne forment pas les caillots autrement. Mais chez les patients atteints de MII, les plaquettes sont sur un déclencheur de cheveux, prêtes à former des caillots à la moindre provocation.
Étonnamment, les plaquettes des patients atteints de MII ne coaginaient pas via les voies normales qui déclenchent la coagulation, explique Rebecca Mellema, doctorat, chercheur postdoctoral en pathologie et premier auteur sur l'article. « C'est complètement indépendant de ce à quoi nous nous attendons. »
« Il y a un mécanisme inné par les vaisseaux sanguins pour dire aux plaquettes de rester silencieux et de ne pas encore former un caillot », explique Petrey. « Une fois qu'il y a des blessures ou une inflammation, ce signal peut changer et leur dire de former un caillot. C'est le processus brisé chez les patients atteints de MII. »
Les plaquettes IBD semblent coaguler plus souvent car elles n'ont pas assez de protéine clé appelée Layilin, ont constaté les chercheurs. Chez les personnes en bonne santé, Layilin agit comme un frein moléculaire pour la coagulation: il détecte la différence entre les vaisseaux sanguins sains et blessés et empêche les plaquettes de coaguler tant que les vaisseaux sanguins sont intacts.
Mais lorsque les chercheurs ont supprimé le gène Layilin chez la souris, les freins se sont détachés. Sans Layilin, les plaquettes étaient très collantes, formant des caillots alors qu'ils ne devraient pas.
Les chercheurs ont également constaté que les plaquettes des patients atteints de MII ne comptaient qu'environ 60% de la protéine Layilin qu'ils devraient, les laissant constamment au bord de la coagulation.
Une cible de médicament prometteur
Layiline empêche la coagulation indésirable en réduisant l'activité d'une molécule de déclenchement du caillot appelé RAC1. Chez la souris sans le gène Layilin – et chez les personnes atteintes d'IBD-RAC1 est toujours un peu trop active, ce qui signifie que les plaquettes sont trop sujettes à la formation de caillots.
Mais il y a de bonnes nouvelles. Les médicaments qui empêchent l'activité RAC1 soient déjà dans des essais cliniques pour d'autres conditions, et les résultats des chercheurs suggèrent que ces inhibiteurs de Rac1 pourraient être de puissantes thérapies pour les MII.
Un inhibiteur de Rac1 a réduit la coagulation excessive dans les plaquettes humaines dans un plat. L'inhibiteur a également diminué le niveau de lésions tissulaires dans l'intestin dans un modèle de souris de MII.
De manière prometteuse, le médicament a diminué encore plus fortement la coagulation des plaquettes des patients atteints de MII qu'elle n'a affecté les cellules saines. « Nous avons montré une voie d'hyperactivation dans les plaquettes des patients IBD au repos, mais ils sont également incroyablement sensibles au traitement, plus que ceux d'une personne en bonne santé », explique Mellema.
La normalisation de l'activité RAC1 pourrait non seulement réduire le risque de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral pourrait également aider à atténuer les symptômes quotidiens des MICI, selon les chercheurs. La coagulation excessive peut bloquer le flux sanguin dans l'intestin et aggraver l'inflammation, ce qui signifie que la prévention de la coagulation pourrait réduire l'inflammation.
Contrairement aux médicaments anti-cocket établis, les chercheurs disent que les inhibiteurs de Rac1 ne devraient pas entraîner un risque accru de saignement dangereux, ce qui est une grave préoccupation pour les patients atteints de MII avec une inflammation chronique. Le blocage de Rac1 n'interférera pas avec d'autres voies indépendantes qui peuvent déclencher la coagulation plaquettaire, de sorte que les cellules devraient toujours être en mesure de former les caillots nécessaires en réponse à une blessure.
« Nous ciblons une voie qui n'est pas pré-activée chez les personnes en bonne santé », explique Petrey. « Nous pouvons donc aborder cette étape de la voie, et s'il y a une blessure importante, les plaquettes peuvent surmonter cette inhibition. »
D'autres groupes avaient examiné le potentiel des inhibiteurs de Rac1 pour réduire l'inflammation dans les MII. Le nouveau travail met l'accent sur le potentiel de ces médicaments pour lutter contre plusieurs symptômes. « Prêter plus d'attention à ce que nous pouvons faire pour faire face à ces risques de coagulation sanguine pourrait améliorer considérablement la vie des patients », explique Petrey.
Les résultats sont publiés dans Sang Comme « Layiline inhibe l'activation de l'intégrine et sa perte entraîne une hyperactivation plaquettaire via Rac1 dans la maladie inflammatoire de l'intestin ».
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (Nombres de subventions R00HL135265, R01HL167919, K24 HL155856, R35HL145237 et F31HL-164091) et les programmes d'excellence en Glycosciences du National Heart, et du Blood Institute (Numéro de subvention HL107147). Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.
