Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur, les chercheurs ont évalué l’efficacité thérapeutique anticancéreuse de deux petites molécules structurellement indépendantes, PAV-617 et PAV-951.
Sommaire
Arrière plan
Dans des expériences de culture cellulaire, PAV-617 et PAV-951 ont montré une activité inhibitrice contre le virus Monkeypox (MPXV) et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Javier et Butel (2008) ont observé des similitudes dans la façon dont les virus et les cellules cancéreuses interagissent avec un hôte sain ; par exemple, les deux exploitent la sélection naturelle comme une arme puissante pour surmonter les défenses de l’hôte. La différence est que si les virus co-évoluent avec l’hôte ou développent des mutations de résistance, les cancers n’utilisent que ces derniers en réponse à la pression sélective des traitements.
De plus, les chercheurs ont montré que sept virus étaient directement oncogènes. Les exemples incluent – le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus de l’hépatite B et C (HBV/HCV) et le virus T-lymphotrope humain 1 (HTLV-1). O’Shea (2005) a suggéré que l’étude des virus pourrait faciliter la découverte de nouveaux traitements contre le cancer en identifiant les cibles cellulaires qui stimulent la tumorigenèse. Plus tard, Müller-Schiffmann et al. ont développé une approche plutôt non conventionnelle de la découverte de médicaments antiviraux dans laquelle ils ont identifié des sites allostériques hôtes essentiels à l’homéostasie réutilisés par une infection virale. Les composés touchés ainsi identifiés ont été appelés modulateurs d’assemblage. Ils ont également validé ces composés modulateurs contre le virus vivant dans des cultures cellulaires de plusieurs familles virales, Retroviridae, Orthomyxoviradaeet Poxviridaepour n’en nommer que quelques-uns.
À propos de l’étude
Étant donné que les virus et les cancers entraînent un départ de l’homéostasie, les chercheurs de la présente étude ont cherché à déterminer si les modulateurs d’assemblage précédemment identifiés avaient une activité thérapeutique contre le cancer pour proposer une nouvelle méthode de développement de thérapies anticancéreuses. Ils ont utilisé un système de synthèse et d’assemblage de protéines acellulaires (CFPSA) pour cribler une bibliothèque d’environ 150 000 petites molécules de type médicament qui bloquaient l’assemblage des capsides virales sans inhiber la synthèse des protéines hôtes. En outre, ils ont établi un contre-écran pertinent pour le cancer et l’ont appliqué à des composés modulateurs d’assemblage précédemment identifiés. Ils ont également exécuté in vivo dépistage et in vitro études de validation.
Résultats de l’étude
PAV-617 et PAV-951, deux composés antiviraux modulateurs d’assemblage sélectionnés pour leur capacité à arrêter la prolifération de manière distincte par un nouveau criblage, se sont révélés cytotoxiques pour un large éventail de lignées cellulaires néoplasiques représentant à la fois des cancers rares et courants. Au début de leur optimisation médicamenteuse, ces composés ont eu les mêmes performances que le médicament anticancéreux commercial Gemcitabine, mais à des doses 10 et 60 fois plus faibles, et ont inhibé la croissance d’une tumeur A549 chez des souris immunodéficientes.
La chromatographie d’affinité sur résine médicamenteuse (DRAC) et les expériences de photoréticulation ont indiqué que PAV-617 et PAV-951 interagissaient avec des protéines qui formaient des complexes multiprotéiques dynamiques. Ces résultats ont suggéré une pathogenèse d’étude de modèle de maladie dans laquelle des complexes multiprotéiques transitoires auparavant non appréciés jouaient un rôle important dans la dynamique reliant la prolifération cellulaire à l’apoptose.
Notamment, les auteurs ont identifié KAP1/TRIM28 comme une cible commune de PAV-617 et PAV-951 en spectrométrie de masse (MS) et western blot. Des expériences de réticulation ont montré que KAP1 était présent dans un complexe ciblé par PAV-617 dans des conditions natives mais a été perdu lors de la dénaturation. Il s’agissait peut-être d’un composant distal du complexe multiprotéique cible PAV-617. Pour PAV-951, les données ont indiqué qu’une partie de KAP1 pourrait être directement liée au composé, suggérant la présence de plus d’une copie de KAP1 par complexe multiprotéique.
Des études antérieures ont montré l’implication de KAP1 dans un éventail d’interactions et de fonctions protéine-protéine. Par exemple, il a joué un rôle crucial dans l’activation transcriptionnelle du VIH et le développement des lymphocytes T. D’autres fonctions de KAP1 comprenaient la réparation des dommages de l’acide désoxyribonucléique (ADN), la co-répression transcriptionnelle des gènes et les modifications post-traductionnelles.
Les chercheurs ont noté que des sous-fractions de KAP1 cellulaire étaient sélectivement ciblées par PAV-617 et PAV-951. L’appauvrissement croisé, où l’écoulement de la résine PAV-617 a été appliqué à une nouvelle résine PAV-951 plus loin, a indiqué que la sous-fraction de liaison PAV 617 de KAP1 doit être distinguée de la sous-fraction de liaison PAV-951 de KAP1 parce que l’épuisement de l’un n’a pas complètement épuisé l’autre. Ces découvertes sur PAV-617 et PAV-951 reflétaient celles faites pour PAV-104, un modulateur d’assemblage structurellement indépendant avec une activité antivirale pan-respiratoire.
conclusion
Le criblage initial de l’assemblage de capsides CFPSA a identifié de nouvelles cibles pertinentes pour les virus et le cancer. Faire progresser la relation structure-activité (SAR) du PAV-617 et du PAV-951 pourrait en outre aider à déterminer si les cibles antivirales et anticancéreuses sont identiques ou non.
Bien que les composés modulateurs d’assemblage soient structurellement divers, ils présentaient peu de caractéristiques communes, notamment le ciblage de complexes multiprotéiques, la sélectivité pour une petite fraction de la quantité totale d’une protéine donnée trouvée dans une cellule et les mécanismes d’action allostériques. De plus, ils avaient une activité remarquable contre une large catégorie d’agents pathogènes (par exemple, famille panvirale et pancancer) similaires aux médicaments existants. De plus, ces composés semblaient résister au développement de la résistance. D’autres études devraient déterminer si la résistance aux mutations est également valable pour le sous-ensemble anticancéreux des modulateurs d’assemblage.
Des médicaments anticancéreux efficaces ont été développés sur la base de plusieurs mécanismes et outils génétiques moléculaires ; cependant, aucun n’a tenté de traiter le cancer par la modulation de l’assemblage des protéines. Cela rend le travail avec PAV-617 et PAV-951 à la fois risqué et gratifiant. La toxicité animale du PAV-617 et du PAV-951 était supérieure à ce qui serait idéal pour leur utilisation clinique ; cependant, ils étaient à égalité avec les médicaments anticancéreux existants. Étant donné que PAV-617 et PAV-951 sont des composés précoces, une optimisation supplémentaire produira probablement des analogues chimiques avec une toxicité considérablement réduite et une efficacité plus élevée.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
