Dans une étude récente publiée dans la revue Nature, Des chercheurs américains ont conçu et découvert la lolamicine, un antibiotique sélectif qui cible le système de transport des lipoprotéines des bactéries à Gram négatif. Ils ont découvert que la lolamicine était efficace contre les agents pathogènes Gram-négatifs multirésistants, s’est montrée efficace dans des modèles d’infection chez la souris, a épargné le microbiome intestinal et a prévenu les infections secondaires.
Étude : Un antibiotique Gram-négatif-sélectif qui épargne le microbiome intestinal. Crédit d'image : Kateryna Kon/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Le traitement antibiotique peut perturber le microbiome intestinal, entraînant une sensibilité accrue à des agents pathogènes comme C. difficile et des risques plus élevés de problèmes gastro-intestinaux, rénaux et hématologiques. La plupart des antibiotiques, qu'ils soient à Gram positif uniquement ou à large spectre, nuisent aux commensaux intestinaux et provoquent une dysbiose. L’impact des antibiotiques à Gram négatif uniquement sur le microbiome n’est pas clair en raison de la rareté de ces composés. Leur découverte était difficile car la plupart des cibles antibiotiques sont partagées par les bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Étant donné que le microbiome intestinal contient de nombreuses bactéries Gram-négatives, l’utilisation aveugle d’antibiotiques Gram-négatifs tels que la colistine peut provoquer une dysbiose importante, limitant leur utilisation.
Malgré le besoin croissant de nouveaux agents antibactériens à Gram négatif en raison d'infections résistantes, aucune nouvelle classe n'a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) depuis plus de 50 ans. La découverte est compliquée par les structures membranaires complexes et les pompes à efflux des bactéries à Gram négatif. Développer un antibiotique Gram négatif uniquement qui épargne le microbiome nécessite de cibler une protéine essentielle exclusive aux bactéries Gram négatif, avec des différences d'homologie significatives entre bactéries pathogènes et commensales. Dans la présente étude, les chercheurs ont conçu et rapporté un antibiotique Gram-négatif appelé « lolamicine », qui cible le système de transport des lipoprotéines Lol dans le périplasme, qui est crucial pour divers agents pathogènes Gram-négatifs.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, LolCDE, un composant clé du système Lol chez les bactéries Gram-négatives, a été ciblé. Un dépistage a été effectué pour rechercher des inhibiteurs potentiels du système, qui ont été synthétisés et évalués. L'efficacité de la lolamicine a été évaluée contre des isolats cliniques multirésistants de E. coli, K. pneumoniae, et E. cloacées. Des études de sensibilité ont été menées avec la lolamicine et d'autres composés.
Des mutants résistants à la lolamicine ont été développés et comparés en termes de fitness. Les effets bactéricides de la lolamicine ont été examinés à l’aide de courbes de croissance temps-mort. La microscopie confocale a été utilisée pour observer les changements phénotypiques dans les bactéries cibles. La modélisation moléculaire et les simulations dynamiques, l'amarrage d'ensemble et l'analyse groupée ont été utilisés pour explorer les sites de liaison et le mécanisme d'inhibition de la lolamicine.
De plus, les souris ont été traitées avec du pyridinepyrazole (composé 1) et de la lolamicine par voie intrapéritonéale pendant trois jours. Des études pharmacocinétiques ont été menées pour évaluer la biodisponibilité de la lolamicine. Des modèles d'infection ont été utilisés pour comparer l'efficacité de la lolamicine et du composé 1 dans le traitement de la pneumonie et de la septicémie, la lolamicine étant également administrée par voie orale. Les microbiomes de souris ont été analysés à l’aide de leurs échantillons fécaux via le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) ribosomal 16S. De plus, les souris traitées aux antibiotiques ont été confrontées à C. difficile pour évaluer leur capacité à éliminer spontanément l’agent pathogène.
Résultats et discussion
La lolamicine, un inhibiteur du complexe LolCDE, a montré une activité puissante contre des agents pathogènes Gram-négatifs spécifiques avec une faible accumulation dans E. coli. La lolamicine a fait preuve de sélectivité, épargnant les bactéries commensales Gram-positives et Gram-négatives. Il présentait une toxicité minimale envers les cellules de mammifères et restait efficace en présence de sérum humain. La lolamicine a démontré une activité puissante contre les isolats cliniques multirésistants de E. coli, K. pneumoniae, et E. cloacées. La lolamicine a surpassé les autres composés, montrant une plage de concentrations minimales inhibitrices étroite et une efficacité contre les souches multirésistantes.
Le séquençage du lolCDE dans des souches résistantes n’a pas révélé de mutations associées à la résistance à la lolamicine, soulignant son potentiel en tant que candidat antibiotique prometteur. La lolamicine a montré des fréquences de résistance plus faibles parmi les souches. Les protéines LolC et LolE ont été identifiées comme cibles, avec des mutations spécifiques liées à la résistance. La lolamicine a présenté des effets bactéricides ou bactériostatiques contre les bactéries testées. Un gonflement a été observé dans les cellules traitées à la lolamicine, indiquant un trafic dysfonctionnel des lipoprotéines. Les mutants résistants à la lolamicine ont présenté des réponses phénotypiques altérées au traitement, confirmant l'implication de LolC et LolE.
Il a été constaté que la lolamicine perturbe le trafic des lipoprotéines en inhibant de manière compétitive la liaison aux sites BS1 et BS2. Il a été constaté que les interactions hydrophobes conduisaient principalement à la liaison de la lolamicine, expliquant l'efficacité réduite des composés contenant des amines primaires. Il a été constaté que des mutations résistantes avaient un impact sur l’affinité de liaison à la lolamicine, soulignant leur rôle dans la déstabilisation des poches de liaison. La lolamicine a démontré une efficacité supérieure au composé 1 pour réduire la charge bactérienne et améliorer les taux de survie dans des modèles d'infection impliquant des bactéries multirésistantes telles que E. coli AR0349, K. pneumoniaeet E. cloacées.
L'administration orale de lolamicine a montré une biodisponibilité et une efficacité significatives, réduisant la charge bactérienne et augmentant les taux de survie chez les souris infectées par des bactéries résistantes à la colistine. E. coli. La lolamicine a montré un impact minimal sur le microbiome intestinal avec une richesse et une diversité stables par rapport à l'amoxicilline et à la clindamycine. Les souris traitées à la lolamicine et le véhicule témoin ont montré un minimum C. difficile la colonisation. En revanche, les souris traitées à l'amoxicilline ou à la clindamycine ont montré une incapacité à éliminer C. difficileavec une forte colonisation tout au long de l'expérience.
Conclusion
En conclusion, cette nouvelle étude identifie la lolamicine comme un antibiotique spécifique d’un pathogène prometteur pour minimiser les dommages causés au microbiome intestinal et potentiellement prévenir les infections secondaires. Des recherches supplémentaires et des études sur l'homme sont nécessaires pour confirmer l'applicabilité clinique du médicament. À l’avenir, l’effet d’épargne du microbiome de la lolamicine pourrait offrir des avantages significatifs par rapport aux antibiotiques à large spectre actuels dans la pratique clinique, améliorant ainsi les résultats pour les patients et leur santé globale.
Et s’il existait un antibiotique qui ne perturbe pas le microbiome intestinal ?
Il y a maintenant.
Une découverte publiée @Nature aujourd'huihttps://t.co/njtUddaJHo @PaulHergie et collègues @Université de l'Illinois @justsaysinmice pic.twitter.com/ONeFWYHEJL– Éric Topol (@EricTopol) 29 mai 2024
