Xueqing Hu, Ujjwol Khatri, Tao Shen et Jie Wu, du Centre des sciences de la santé de l'Université d'Oklahoma, aux États-Unis, présentent un examen complet du rôle de la tyrosine kinase du récepteur RET (REarranged during Transfection) dans le développement du cancer et des avancées dans les thérapies anticancéreuses ciblant RET. RET, une tyrosine kinase réceptrice transmembranaire, joue un rôle crucial dans divers processus cellulaires, notamment l'embryogenèse et le développement cellulaire. Cependant, lorsqu'elle est activée de manière aberrante en raison de mutations ou de réarrangements chromosomiques, RET peut agir comme un moteur oncogène dans de nombreux cancers, notamment le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC).
L'étude porte sur les premiers essais d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) multikinase qui ont été initialement utilisés pour traiter le cancer de la thyroïde et le CPNPC altérés par RET, avec un succès limité. Le développement d'ITK RET plus puissants et sélectifs, tels que le pralsetinib et le selpercatinib, a marqué une avancée significative dans la thérapie ciblant RET. Ces médicaments ont montré des taux de réponse et une durabilité plus élevés dans le traitement du CPNPC et du cancer de la thyroïde altérés par RET, ce qui a conduit à leur approbation pour le CPNPC et le cancer de la thyroïde altérés par RET avancés et métastatiques en 2020. La FDA a également approuvé le selpercatinib comme inhibiteur agnostique de la tumeur pour les tumeurs solides fusionnées par RET, le pralsetinib devant recevoir une approbation similaire.
Malgré ces avancées, des défis demeurent. De nombreux patients présentent des réponses incomplètes au pralsetinib ou au selpercatinib, et les tumeurs résiduelles tolérantes aux médicaments peuvent développer une résistance, entraînant une progression de la maladie. Cette revue résume les connaissances actuelles et les lacunes en matière d'altérations oncogènes du RET et de thérapie anticancéreuse ciblant le RET, en soulignant la nécessité de s'attaquer aux mécanismes de résistance et à l'orientation future vers un traitement curatif.
Les altérations oncogènes du gène RET se produisent par le biais de mécanismes génétiques tels que les variantes d'un seul nucléotide (SNV), les insertions/délétions courtes (indels) et les fusions de gènes dues à des réarrangements chromosomiques. La revue se penche sur les spécificités des mutations du gène RET associées à la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2) et sur la nature agressive des mutations du gène RET dans la région cytoplasmique, qui sont liées à MEN2B.
L'article met également en évidence les différentes méthodes utilisées pour détecter les altérations du RET, telles que l'immunohistochimie (IHC), l'hybridation in situ fluorescente (FISH), la réaction en chaîne par polymérase d'ADN (ADN-PCR), la transcription inverse-PCR (RT-PCR et RT-qPCR) et le séquençage de nouvelle génération (NGS) de l'ADN et de l'ARN. Les avantages et les inconvénients de ces technologies sont comparés, en mettant l'accent sur leur utilisation dans la recherche et la pratique cliniques.
Le pralsetinib et le selpercatinib sont décrits comme des TKI RET sélectifs de première classe qui ont démontré une puissance et une sélectivité élevées pour l'inhibition de la kinase RET, avec une puissance moindre contre d'autres protéines tyrosine kinases. Les médicaments ont montré une puissance similaire contre le RET de type sauvage et le RET muté gatekeeper, contrairement aux inhibiteurs multikinases RET, qui sont inefficaces contre les mutants gatekeeper.
La revue présente les données des essais cliniques sur le selpercatinib et le pralsetinib, montrant leur efficacité en termes de taux de réponse objective (ORR) et de durée de réponse (DOR) dans divers cancers altérés par le RET. Les effets indésirables les plus courants associés à ces médicaments sont également détaillés.
La résistance à ces médicaments est abordée, en mettant l'accent sur les mécanismes contribuant à la résistance acquise aux TKI, tels que les mutations cibles secondaires et l'acquisition d'oncogènes pilotes alternatifs. L'article souligne l'importance d'identifier et de traiter ces mécanismes de résistance pour améliorer les résultats du traitement.
Enfin, l'étude décrit la prochaine génération d'inhibiteurs sélectifs de la kinase RET en cours de développement pour surmonter la résistance aux thérapies actuelles. Ces nouveaux inhibiteurs sont conçus pour cibler à la fois les mutations du front du solvant et celles du gardien, offrant l'espoir de traitements plus efficaces à l'avenir.
En conclusion, l’article souligne les progrès significatifs réalisés dans la compréhension des altérations du RET et le développement de thérapies ciblées, tout en reconnaissant les défis à venir dans la gestion de la résistance et l’amélioration des résultats des patients dans les cancers induits par le RET.
