Le cancer de l'ovaire, une principale cause de décès parmi les tumeurs malignes gynécologiques, a un mauvais pronostic et un faible taux de survie à 5 ans, nécessitant de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les inhibiteurs de CDK4 / 6 sont prometteurs mais leur efficacité varie, soulignant le besoin de biomarqueurs. Cette étude explore le rôle de TRIM4 dans la réponse du cancer de l'ovaire aux inhibiteurs de CDK4 / 6, révélant que TRIM4, une ligase E3, influence la sensibilité en modulant les niveaux de HnRNPDL et de CDKN2C.
La recherche a établi des modèles organoïdes de cancer de l'ovaire dérivés du patient pour évaluer TQB3616, un inhibiteur de CDK4 / 6, efficacité. Le séquençage de l'ARN et les analyses ont identifié TRIM4 comme un gène clé en corrélation avec la réponse médicamenteuse. L'expression de TRIM4 était plus élevée dans les organoïdes résistants au TQB3616, et ce modèle a été confirmé dans les lignées cellulaires et les échantillons cliniques. L'étude a également trouvé une relation inverse entre les niveaux d'expression TRIM4 et CDK4 / 6.
Mécaniquement, TRIM4 interagit avec HNRNPDL, le ciblant pour l'ubiquitination et la dégradation. Cette interaction réduit les niveaux de Hnrnpdl, ce qui affecte à son tour l'expression de CDKN2C. HNRNPDL régule l'épissage de l'ARNm de CDKN2C, et sa dégradation entraîne une augmentation des niveaux de CDKN2C, ce qui réduit potentiellement l'efficacité des inhibiteurs de CDK4 / 6. L'étude a utilisé diverses techniques, notamment l'immunoprécipitation, les tests déroulants de GST et les analyses d'ARN, pour confirmer l'interaction entre TRIM4 et HNRNPDL et son impact sur l'expression de CDKN2C.
Les chercheurs ont en outre démontré que la réduction de l'expression de TRIM4 améliore la sensibilité des cellules du cancer de l'ovaire au TQB3616, à la fois in vitro et in vivo. Cela a été montré à travers des analyses du cycle cellulaire, des tests d'apoptose et des études de croissance tumorale chez la souris. La combinaison de TRIM4 siRNA et du traitement des inhibiteurs de CDK4 / 6 a considérablement réduit la croissance tumorale, suggérant une approche thérapeutique potentielle.
En résumé, l'étude donne un aperçu du rôle de TRIM4 dans la réponse du cancer de l'ovaire aux inhibiteurs de CDK4 / 6, mettant en évidence son potentiel en tant que biomarqueur et cible thérapeutique. En élucidant l'axe réglementaire TRIM4-HNRNPDL-CDKN2C, la recherche offre une base pour développer des stratégies de traitement plus efficaces pour les patients atteints de cancer de l'ovaire.
