Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont découvert l'enzyme responsable de la chromothripsie, un processus dans lequel un seul chromosome est brisé en morceaux et réarrangé dans un ordre brouillé, permettant aux cellules cancéreuses d'évoluer rapidement et de devenir résistantes au traitement. Depuis sa découverte il y a plus de dix ans, la chromothripsie est devenue un facteur majeur de progression du cancer et de résistance au traitement, mais les scientifiques n'en ont pas compris les causes. Aujourd'hui, les scientifiques de l'UC San Diego ont résolu ce mystère de longue date dans la biologie du cancer, ouvrant ainsi de nouvelles possibilités pour traiter les cancers les plus agressifs. Les résultats sont publiés dans Science.
La chromothripsie n’est qu’un des nombreux mécanismes utilisés par les cellules cancéreuses pour évoluer et résister au traitement, mais elle se distingue par son ampleur. Au lieu d’accumuler progressivement des mutations, la chromothripsis peut générer des dizaines, voire des centaines d’altérations génomiques en un seul événement catastrophique, accélérant ainsi considérablement l’évolution du cancer. C'est également remarquablement courant : les chercheurs estiment qu'environ un cancer humain sur quatre présente des signes de chromothripsie, et pour certaines tumeurs, le taux est encore plus élevé. Par exemple, pratiquement tous les ostéosarcomes – un cancer des os agressif – présentent une chromothripsie, et de nombreux cancers du cerveau présentent également des taux inhabituellement élevés.
Cette découverte révèle enfin « l'étincelle » moléculaire qui déclenche l'une des formes les plus agressives de réarrangement du génome dans le cancer. En trouvant ce qui brise le chromosome en premier lieu, nous disposons désormais d’un point d’intervention nouveau et exploitable pour ralentir l’évolution du cancer. »
Don Cleveland, Ph.D., auteur principal, professeur de médecine cellulaire et moléculaire, École de médecine d'Uc San Diego et membre du Moores Cancer Center d'Uc San Diego
La chromothripsie survient après que des erreurs de division cellulaire ont amené des chromosomes individuels à se retrouver piégés dans de minuscules structures fragiles appelées micronoyaux. Une fois qu’un micronoyau éclate, son chromosome reste exposé et vulnérable aux nucléases, des enzymes capables de briser l’ADN.
Jusqu'à présent, les scientifiques ne savaient pas quelle nucléase spécifique déclenchait la chromothripsis, ce qui rendait impossible de cibler ce processus avec des traitements contre le cancer.
Pour répondre à cette question, les chercheurs ont utilisé une technique de dépistage basée sur l’imagerie pour passer au peigne fin toutes les nucléases humaines connues et prédites et observer comment elles affectent les cellules cancéreuses humaines en temps réel. Leur analyse a révélé une enzyme, appelée N4BP2, qui est uniquement capable de pénétrer dans les micronoyaux et de briser l'ADN.
Pour prouver que N4BP2 provoque réellement la chromothripsie, les chercheurs ont ensuite éliminé l’enzyme présente dans les cellules cancéreuses du cerveau. Ils ont découvert que l’élimination de N4BP2 réduisait considérablement la destruction des chromosomes, tandis que le fait de forcer N4BP2 à pénétrer dans le noyau cellulaire provoquait la rupture des chromosomes intacts, même dans des cellules par ailleurs saines.
« Ces expériences nous ont montré que N4BP2 n'est pas seulement corrélé à la chromothripsis. Il suffit de le provoquer », a déclaré la première auteure, Ksenia Krupina, Ph.D., boursière postdoctorale à l'UC San Diego. « C'est la première explication moléculaire directe de la façon dont commence la fragmentation catastrophique des chromosomes. »
Les chercheurs ont également analysé plus de 10 000 génomes de cancer humain dans de nombreux types de cancer, constatant que les tumeurs à forte expression de N4BP2 présentaient beaucoup plus de chromothripsis et de réarrangements structurels. Ces cancers présentaient également des niveaux élevés d’ADN extrachromosomique (ecDNA), des fragments d’ADN circulaires qui portent des gènes favorisant le cancer et sont fortement liés à la résistance au traitement et à une croissance agressive.
Étant donné que les tumeurs contenant de l'ecDNA ont tendance à être parmi les plus difficiles à traiter, l'ecDNA a attiré l'attention des scientifiques ces dernières années, notamment en étant nommé l'un des grands défis du cancer par le National Cancer Institute et Cancer Research UK. Les nouvelles découvertes de l'UC San Diego révèlent que l'ecDNA n'est pas un phénomène isolé, mais plutôt une conséquence en aval du phénomène beaucoup plus large de chromothripsis. En plaçant N4BP2 au tout début de ce processus, l’étude identifie un nouveau point d’entrée moléculaire pour comprendre – et potentiellement contrôler – les formes les plus chaotiques d’instabilité du génome dans le cancer.
« Comprendre ce qui déclenche la chromothripsie nous donne une nouvelle façon d'envisager son arrêt », a déclaré Cleveland. « En ciblant N4BP2 ou les voies qu'il active, nous pourrons peut-être limiter le chaos génomique qui permet aux tumeurs de s'adapter, de se reproduire et de devenir résistantes aux médicaments. »
