Des chercheurs du Center for Precision Disease Modeling de l'Université de Maryland School of Medicine (UMSOM) ont découvert un mécanisme qui semble expliquer comment certaines mutations génétiques provoquent une maladie rénale génétique rare appelée syndrome néphrotique. À l'aide d'un modèle de drosophile (mouche des fruits), ils ont découvert que des mutations dans des gènes codant pour certaines protéines entraînent une perturbation du recyclage de la membrane cellulaire. Cette perturbation conduit à une structure et une fonction anormales des cellules rénales, selon l'étude publiée cette semaine dans le Journal de l'American Society of Nephrology.
La perturbation de la fonction des cellules rénales entraîne un syndrome néphrotique, une maladie rénale qui provoque une fuite anormale de protéines dans l'urine en raison d'un problème avec les filtres rénaux. Il survient chez environ 7 sur 100 000 Américains, et bien que rare, il est considéré comme l'une des maladies rénales les plus courantes chez les enfants. Le syndrome néphrotique causé par des mutations génétiques ne répond souvent pas au traitement stéroïdien standard, donc le traitement dépend de l'identification de la mutation génétique qui cause la maladie, suivie d'un développement thérapeutique ciblé basé sur le mécanisme de la maladie. Il n'y a, cependant, aucun traitement connu pour la condition quand elle est causée par des mutations dans les gènes examinés dans cette étude.
Les chercheurs ont récemment identifié une mutation dans l'un des gènes codant pour ces protéines, appelé complexe exocyste, qui a été liée à une maladie rénale. Cependant, le mécanisme sous-jacent par lequel le complexe d'exocystes contribue à la maladie rénale était depuis longtemps un mystère. «
Zhe Han, Ph.D., professeur agrégé au Département de médecine et directeur du Center for Precision Disease Modeling à l'UMSOM
L'équipe du Dr Han a utilisé la drosophile comme modèle pour mieux comprendre le mécanisme par lequel ces mutations génétiques pourraient provoquer une maladie rénale. La drosophile possède des cellules de filtration spécialisées (néphrocytes) qui ressemblent étroitement aux podocytes humains, un type de cellule rénale associée au syndrome néphrotique, tant par leur structure que par leur fonction. En utilisant la puissance de la génétique des mouches, l'équipe de recherche a effectué un dépistage génétique de la drosophile et identifié chacun des huit gènes d'exocystes nécessaires au bon fonctionnement des néphrocytes.
Faire taire les gènes d'exocystes de drosophile dans les néphrocytes a conduit à une perturbation d'une structure essentielle pour le filtrage appelée le diaphragme à fente des néphrocytes. Les chercheurs ont ensuite utilisé un microscope électronique à transmission pour examiner de plus près les changements ultrastructuraux, qui ont révélé l'apparition de structures tubulaires denses aux électrons uniques qu'ils ont nommées « tiges d'exocystes ».
« Par conséquent, la formation des bâtonnets d'exocyste peut être utilisée comme un nouveau biomarqueur pour les maladies causées par des mutations génétiques dans les gènes des exocystes », a déclaré le Dr Han.
La découverte, si elle est reproduite, a également des implications cliniques importantes pour les patients qui sont dépistés pour des maladies rénales génétiques. « Notre étude suggère que des mutations dans les huit gènes d'exocystes pourraient conduire au syndrome néphrotique et devraient donc être incluses dans le panel de séquençage des maladies rénales génétiques », a déclaré le Dr Han.
Le Dr Han et son équipe utilisent actuellement leur modèle de drosophile pour obtenir un aperçu supplémentaire des mécanismes régulant les protéines du diaphragme à fente et de la façon dont leur perturbation pourrait contribuer à la pathogenèse des podocytes observée chez les patients atteints de maladie rénale.
«Il s'agit d'une découverte importante qui démontre la mission importante du Center for Precision Disease Modeling à la University of Maryland School of Medicine», a déclaré le doyen de l'UMSOM, E. Albert Reece, MD, PhD, MBA, qui est également vice-président exécutif de Affaires médicales, Université du Maryland, et professeur distingué John Z. et Akiko K. Bowers. « D'autres études pour comprendre ce mécanisme moléculaire pourraient conduire à une nouvelle approche thérapeutique ciblée qui pourrait éventuellement bénéficier aux patients atteints de cette maladie rénale dévastatrice. »
La source:
École de médecine de l'Université du Maryland
Référence de la revue:
Wen, P., et al. (2020) Les gènes d'exocystes sont essentiels au recyclage des protéines membranaires et au maintien du diaphragme à fente dans les néphrocytes de drosophile. JASN. doi.org/10.1681/ASN.2019060591.
