Les derniers médicaments en développement, en particulier pour une utilisation en oncologie, reposent sur la dégradation ciblée de protéines pathogènes nocives. Dans une étude récente, des chercheurs du CeMM, du Centre de recherche en médecine moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences et de l’Université de Dundee (Royaume-Uni) identifient les mécanismes de résistance potentiels et fournissent des informations sur la manière de les surmonter.
Les thérapies traditionnelles ciblées contre le cancer reposent principalement sur des médicaments qui se lient aux protéines pathogènes et inhibent leur fonction. Le dernier développement de médicaments a mis en avant des molécules chimiques connues sous le nom de dégradeurs, qui forcent la dégradation ciblée des protéines pertinentes pour la maladie. Cette méthode de dégradation ciblée des protéines est non seulement plus efficace, mais également plus efficace pour surmonter la résistance potentielle aux médicaments.
Depuis de nombreuses années, le chercheur principal du CeMM, Georg Winter, et son groupe de recherche travaillent à développer davantage ce paradigme. Les dégradeurs à petites molécules fonctionnent comme une colle en recrutant la protéine défectueuse et pathogène aux effecteurs des systèmes d’élimination des déchets cellulaires, connus sous le nom de ligases d’ubiquitine E3. Cette liaison déclenche à son tour le processus de dégradation de la protéine défectueuse. Alexander Hanzl, premier auteur et doctorant au Winter Lab du CeMM, a mené une étude pour déterminer quelles résistances peuvent survenir au cours du processus de dégradation.
Un défi avec les dégradeurs est qu’ils doivent se lier à deux sites à la fois – à la fois la protéine défectueuse et une protéine du propre système de dégradation de notre cellule, la ligase E3. Il est donc d’autant plus important de comprendre le processus de liaison et d’ubiquitination dans les détails fonctionnels. Ce n’est qu’alors que les futurs dégradeurs pourront être modélisés de la meilleure façon possible.Alexander Hanzl, premier auteur et doctorant au Winter Lab du CeMM
Les résultats confirment les résistances observées cliniquement
Dans leur étude, les auteurs ont identifié une variété de mutations sur les ligases E3 qui médient les résistances dans les cultures cellulaires. Celles-ci incluent des mutations déjà identifiées chez des patients dont la thérapie avec des dégradeurs a échoué. Georg Winter, qui a supervisé l’étude, explique : Nous avons testé un grand nombre de protéines et de dégradeurs différents. D’une part, on constate que certaines mutations des ligases E3 empêchent le recrutement de protéines défectueuses. En même temps, cependant, nous voyons que certaines de ces mutations présentent une sensibilité élevée aux dégradeurs chimiquement modifiés. Par conséquent, les mutations peuvent toujours être ciblées en modifiant la structure chimique du dégradeur. En d’autres termes, les résistances peuvent être surmontées.
Cela démontre que les résultats de cette étude peuvent également avoir une pertinence clinique.
Accroître la portée des dégradeurs
Un certain nombre de médicaments dégradants sont actuellement testés dans des essais cliniques, et certains sont déjà disponibles pour les patients, en particulier pour divers types de cancers du sang. La meilleure compréhension des mécanismes de résistance permet d’améliorer encore ces types de médicaments. « Les thérapies traditionnelles qui adoptent l’approche consistant à bloquer une fonction isolée d’une protéine n’atteignent qu’environ 20 % de nos protéines. Pour les 80 % restants, il n’y a pas de sites de liaison appropriés et, par conséquent, ils ne peuvent pas être ciblés. Nous voyons un grand potentiel dans cette nouvelle génération de médicaments utilisant la dégradation ciblée des protéines pour augmenter de manière significative l’espace des protéines ciblables et potentiellement atteindre les 80 % de protéines restantes », déclare Winter. Les résultats de l’étude apportent une contribution importante à l’amélioration de la conception des dégradeurs. Les patients cancéreux en particulier pourraient bénéficier d’une application clinique des résultats à l’avenir.
Alessio Ciulli, professeur à l’Université de Dundee, ajoute : Pour la première fois, nous avons pu examiner au niveau moléculaire comment la résistance aux médicaments émerge en raison de ces mutations de la ligase E3. Ceci est extrêmement important car ces résultats mettent en évidence le mécanisme qui peut anticiper la façon dont un patient pourrait répondre à ces médicaments.
