Mutations héréditaires dans le BRCA1 peut augmenter considérablement le risque de cancer du sein et de l’ovaire chez une personne, mais toutes les mutations du gène ne sont pas nocives. Afin de mieux équiper les patients et leurs médecins pour comprendre et gérer le risque de cancer individuel, des chercheurs du Huntsman Cancer Institute ont évalué l’impact de centaines de mutations différentes sur une fonction clé du BRCA1 protéine.
Dans une étude publiée le 2 juin 2022, dans le Journal américain de génétique humaineSean Tavtigian, PhD, chercheur au Huntsman Cancer Institute et professeur de sciences oncologiques à l’Université de l’Utah (U of U), explique que ces informations peuvent être utilisées pour évaluer la signification clinique de chacune de ces mutations ; seule une fraction de celles-ci ont été trouvées provoquer la maladie.
Les tests génétiques peuvent déterminer si une personne est porteuse d’une mutation dans le BRCA1 gène connu pour augmenter le risque de cancer. Ceux qui le font peuvent avoir besoin d’un dépistage du cancer plus fréquent que ce qui est recommandé pour les personnes à risque moyen. Ils peuvent également envisager une chirurgie prophylactique ou une chimioprévention pour réduire leur risque. Mais lorsque les tests révèlent une variante de signification inconnue, les patients et les cliniciens manquent des informations dont ils ont besoin pour guider de telles décisions.
« Il y a des dizaines de milliers de patients avec des variants non classés dans BRCA1« , déclare Tavtigian, qui a dirigé la nouvelle étude. Beaucoup d’entre eux, dit-il, provoquent des changements subtils dans le BRCA1 protéine, modifiant un seul des près de 2 000 acides aminés à partir desquels elle est construite. Certains de ces changements – connus sous le nom de substitutions faux-sens – interfèrent avec BRCA1 capacité de faire son travail et d’augmenter la probabilité qu’un cancer se développe. D’autres ne le font pas.
Avec des tests de laboratoire, des analyses informatiques et des données cliniques, les chercheurs décryptent les impacts de ces mutations.
Nous arrivons au point où nous devrions pouvoir classer toutes les substitutions possibles de faux-sens dans BRCA1 au cours des prochaines années. »
Sean Tavtigian, PhD, chercheur au Huntsman Cancer Institute et professeur de sciences oncologiques à l’Université de l’Utah (U of U)
Cette information améliorera la capacité des médecins à évaluer le risque de développer un cancer chez leurs patients sur la base de tests génétiques. Les nouveaux travaux de son équipe rapprochent les chercheurs de cet objectif.
Pour évaluer un large ensemble de mutations faux-sens potentielles, Tavtigian et ses collègues se sont concentrés sur une région critique de BRCA1: le segment dont la protéine a besoin pour interagir avec un partenaire essentiel, BARD1. Près de 600 substitutions faux-sens différentes peuvent se produire dans cette région. L’équipe de Tavtigian a fait des versions de BRCA1 avec chacun d’eux et testé l’efficacité avec laquelle ils se liaient à BARD1 à l’intérieur de cellules humaines cultivées en laboratoire.
Car BRCA1 ne peut pas fonctionner s’il ne peut pas se lier à BARD1, l’équipe a pu utiliser les résultats de ce test de laboratoire pour évaluer la probabilité que chaque substitution de faux-sens augmente le risque de cancer d’un porteur. À l’aide d’un système mathématique basé sur des points que l’équipe de Tavtigian avait précédemment développé, ils ont déterminé que 89 % des substitutions faux-sens étaient soit bénignes, probablement bénignes, pathogènes ou probablement pathogènes ; catégories recommandées par l’American College of Medical Genetics (ACMG) pour l’évaluation des variants dans les gènes associés à la maladie. Moins de 20% des mutations faux-sens testées par l’équipe se sont révélées pathogènes, et seule une fraction des mutations est restée dans la catégorie de signification incertaine.
Les données de centaines de milliers de personnes avec et sans cancer ont été utilisées pour valider les résultats et confirmer que BRCA1 interaction avec BARD1 dans leurs tests de laboratoire étaient un indicateur fiable de la probabilité que les mutations provoquent la maladie.
Tavtigian note que les scores calculés par son équipe pour la probabilité de pathogénicité de chaque mutation sont facilement convertis en catégories discrètes utilisées par l’ACMG, mais il encourage les chercheurs à adopter une approche plus quantitative. Il dit que la méthode basée sur les statistiques, qui peut être appliquée aux variantes de n’importe quel gène associé à une maladie et ne nécessite aucun outil de calcul sophistiqué, catégorise plus rigoureusement l’impact potentiel d’une mutation. En fin de compte, cela fournira des informations précieuses pour aider les cliniciens à comprendre comment la génétique personnelle des patients peut avoir un impact sur leur santé.
Tavtigian reconnaît les contributions essentielles d’autres scientifiques du Huntsman Cancer Institute, notamment Jason Gertz, Katherine Varley, Kenneth Boucher, David Goldgar et Alun Thomas, PhD, ainsi que d’autres collègues, l’U of U School of Medicine, l’Institut Lady Davis pour la recherche médicale à Montréal et l’Université McGill à Montréal. La recherche a été financée par les National Institutes of Health et les Instituts de recherche en santé du Canada.
