L'ataxie spinocérébelleuse familiale (SCA), la maladie de Huntington et l'atrophie musculaire spinale et bulbaire sont des maladies neurodégénératives héréditaires. En raison de leur pathogenèse moléculaire similaire, elles sont également appelées maladies à polyglutamine (polyQ). Les traitements actuels de ces maladies se concentrent uniquement sur l'amélioration des symptômes, car les approches modificatrices de la maladie sont restées un besoin clinique non satisfait. Aujourd'hui, des chercheurs de l'Université d'Osaka, du Centre national de neurologie et de psychiatrie et de l'Université de Niigata ont identifié l'arginine, un acide aminé naturel, comme une nouvelle approche potentielle pour atténuer les symptômes, ainsi que la pathogenèse moléculaire des maladies polyQ. Dans une nouvelle étude publiée dans Cerveau, ils montrent comment l'arginine a amélioré les symptômes neurologiques lorsqu'elle est administrée à des souris atteintes de maladies polyQ avant et même après l'apparition des symptômes.
Les maladies PolyQ sont causées par une expansion anormale d'une séquence d'ADN spécifique constituée des trois bases: cytosine, adénine et guanine (CAG). Dans certains gènes qui sont importants pour la fonction neuronale normale, le CAG peut apparaître plusieurs fois de suite. Le nombre de répétitions CAG varie entre les individus et les différents gènes neuronaux, mais si la répétition se produit trop souvent, la fonction de la protéine qui est construite à partir du gène peut être gravement altérée. Alors qu'un nombre accru de répétitions de CAG entraîne un mauvais repliement et une agrégation des protéines avec des dommages simultanés aux cellules nerveuses, un médicament qui arrête réellement ce processus de neurodégénérescence n'a pas encore été développé.
«Nous ne pouvons pas guérir les patients atteints de polyglutamine. Au lieu de cela, nous avons dû recourir à la thérapie symptomatique comme seule option médicale», explique l'auteur correspondant de l'étude Yoshitaka Nagai. « Le but de notre étude était de trouver un nouveau médicament modifiant la maladie pour les maladies à polyglutamine. »
Pour atteindre leur objectif, les chercheurs se sont tournés vers les chaperons chimiques, des molécules qui facilitent le bon repliement des protéines, afin d'empêcher l'accumulation d'agrégats de protéines. En criblant un certain nombre de chaperons chimiques pour leur capacité à empêcher l'agrégation des protéines dans un tube à essai, ils ont découvert que l'arginine, un acide aminé naturel, avait le plus fort effet inhibiteur sur l'agrégation des protéines. Dans un ensemble distinct d'expériences utilisant des cellules vivantes, les chercheurs ont ensuite découvert que l'arginine était également capable de prévenir la formation globale de protéines polyQ.
Ces résultats montrent comment l'arginine pourrait atténuer les effets néfastes de la formation d'agrégats polyQ. Nous voulions ensuite savoir si l'arginine pouvait ralentir ou arrêter la progression de différentes maladies polyQ dans les organismes vivants. «
Eiko Minakawa, auteur principal de l'étude
Pour tester le potentiel thérapeutique de l'arginine, les chercheurs ont utilisé des modèles murins bien établis d'ataxie spinocérébelleuse familiale et d'atrophie musculaire spinale et bulbaire. Lorsqu'elle est ajoutée à leur eau potable avant l'apparition des symptômes, l'arginine inhibe l'agrégation des protéines polyQ ainsi que la suppression de la déficience motrice et de la neurodégénérescence des souris. Curieusement, même après le début des symptômes neurologiques, l'arginine a pu améliorer les effets néfastes de l'ataxie spinocérébelleuse familiale.
« Ce sont des résultats saisissants qui montrent comment l'arginine a un potentiel thérapeutique pour l'ataxie spinocérébelleuse familiale, qui jusqu'à présent a été une maladie incurable », explique Nagai. « Notre prochain objectif est de mener des essais cliniques pour utiliser l'arginine comme nouvelle thérapie pour les maladies à polyglutamine, y compris les ataxies spinocérébelleuses. »
La source:
Référence de la revue:
Minakawa, E.N., et al. (2020) L'arginine est un modificateur de la maladie pour les modèles de maladie polyQ qui stabilise la conformation des protéines polyQ. Cerveau. doi.org/10.1093/brain/awaa115.
