Pour élaborer de meilleurs vaccins, les scientifiques veulent en savoir plus sur la manière dont notre corps produit un nombre adéquat d’anticorps efficaces et durables contre le virus de la grippe.
Ils examinent une voie clé dans la façon dont les cellules immunitaires, appelées cellules B, voient le virus, puis deviennent les plasmocytes qui fabriquent les anticorps qui peuvent le détruire, ou du moins l’empêcher de nous infecter.
Cette voie d’ufmylation est connue pour modifier les protéines et donc la fonction cellulaire, et l’immunologiste Dr Nagendra Singh a la preuve qu’elle est essentielle à notre production essentielle d’anticorps.
Une subvention de 2,25 millions de dollars (1RO1AI155774-01) de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses aide Singh, professeur agrégé au Département de biochimie et de biologie moléculaire du Medical College of Georgia à l’Université d’Augusta, à explorer davantage ces mécanismes moléculaires derrière la protection. les plasmocytes et la longévité des anticorps spécifiques de la grippe qu’ils produisent.
Ses objectifs à plus long terme incluent la conception de petites molécules, de médicaments et / ou l’utilisation de technologies d’édition de gènes comme CRISPR-Cas9, pour consolider les problèmes qui entraînent une réponse immunitaire moins qu’optimale.
Un ajustement sélectif à la hausse de l’ufmylation dans les cellules clés pourrait signifier des vaccins plus efficaces tout en le refusant pourrait aider les personnes allergiques et les personnes atteintes d’une maladie auto-immune résultant d’une réponse immunitaire trop agressive, note-t-il.
Notre production normale d’anticorps ressemble à ceci: les cellules B se développent à partir de cellules souches dans la moelle osseuse, puis migrent vers la rate et d’autres
tissu lymphoïde, comme les ganglions lymphatiques, et circulent dans le sang, gardant un œil sur les agents pathogènes comme le virus de la grippe ou le nouveau coronavirus.
Lorsque le virus de la grippe que Singh étudie nous parvient, généralement par le nez après qu’une personne infectée éternue ou tousse à proximité, une partie du virus atteindra nos organes lymphoïdes. Là, grâce à un processus appelé recombinaison VDJ, les cellules B ont la capacité de reconnaître et de développer rapidement des récepteurs qui leur permettent de répondre à plus de 10 milliards d’antigènes différents.
Lorsque l’envahisseur se lie aux récepteurs spécifiques des cellules B, il met en mouvement la cellule B en devenant une cellule plasmatique qui produit un anticorps qui cible ce virus. Il est habituel que plusieurs cellules B différentes fabriquent chacune des plasmocytes différents qui produisent chacun un anticorps unique en réponse à un seul virus, dit Singh.
Une fois que les plasmocytes émergent, ils retournent dans la moelle osseuse et visent leurs anticorps, que Singh assimile à des missiles à longue portée. Une seule cellule plasmatique peut fabriquer environ 10 000 de ces missiles par seconde qui se retrouvent également dans le sang, qui les transporte dans tout le corps. Si tout se passe bien, nous ne saurons peut-être jamais que nous avons été attaqués.
Les vaccins contre la grippe saisonnière ainsi que les nouveaux vaccins contre les coronavirus fonctionnent de différentes manières pour faire croire aux lymphocytes B qu’ils ont vu un agent pathogène spécifique, ce qui initie le même processus.
Dans cette production complexe, le modificateur de pli ubiquitine, ou Ufm1, est un polypeptide qui cible les protéines à travers le processus d’ufmylation et modifie leur fonction. Ufm1 se fixe à la protéine Ufbp1, dont le laboratoire de Singh a montré qu’elle joue un rôle nouveau en permettant aux lymphocytes B de devenir des plasmocytes et dans les plasmocytes à accélérer la production d’anticorps.
À l’intérieur des cellules plasmatiques, l’Ufbp1 est régulée à la hausse pour permettre l’expansion du réticulum endoplasmique, un réseau membraneux à l’intérieur des cellules qui, dans le cas des cellules plasmatiques, fonctionne comme une usine de fabrication d’anticorps.
Le laboratoire de Singh a montré que plus gros est mieux dans ce cas, car les plantes plus petites produisent moins d’anticorps. Il a également montré que le réticulum endoplasmique devient plus petit lorsque même l’un des composants de la voie d’ufmylation est absent.
Désormais, Singh et son équipe suppriment les composants de l’ufmylation des cellules B chez la souris et expriment également une forme mutante d’Ufbp1 chez les animaux de laboratoire. Les souris sont ensuite infectées par le virus de la grippe et surveillées pour le développement des plasmocytes et des anticorps neutralisants qui ciblent le virus.
Nous voulons voir comment cela affecte le nombre de cellules plasmatiques spécifiques de la grippe qui se développent chez ces souris qui n’ont pas Ufbp1 ou Ufm1 ou les autres composants de la voie d’ufmylation dans les cellules B. «
Dr Nagendra Singh, immunologiste et professeur agrégé, Département de biochimie et de biologie moléculaire, Collège médical de Géorgie, Université Augusta
Ils s’attendent, et ont des preuves, à voir beaucoup moins de plasmocytes contre la grippe sans certains ou tous ces composants clés, mais veulent s’assurer qu’ils ont raison sur le rôle clé de l’ufmylation.
Ils infectent également les souris avec le virus de la grippe et, une fois que les plasmocytes se développent en réponse et que les anticorps qu’ils produisent se produisent, ils suppriment les composants d’ufmylation des plasmocytes, puis surveillent la durée de survie des plasmocytes et des anticorps spécifiques de la grippe.
Ils examinent également à nouveau ce qui arrive à la taille du réticulum endoplasmique où les anticorps sont fabriqués et combien d’anticorps sont fabriqués. Encore une fois, ils ont des preuves mais ont besoin de plus, que même si un seul composant de la voie d’ufmylation est manquant, le site de production d’anticorps sera plus petit et la production d’anticorps le sera aussi.
«Les cellules plasmatiques n’ont qu’un seul travail dans le corps: fabriquer des anticorps», explique Singh. S’ils peuvent en savoir plus sur la durée de vie de ces cellules, ils peuvent concevoir ces petites molécules, médicaments ou autres méthodes pour maximiser leur longévité et leur production d’anticorps.
Il note une énorme variabilité individuelle dans la durée de vie des anticorps dirigés contre un virus ou une bactérie et combien nous en avons. L’exposition au nouveau coronavirus, par exemple, a produit des anticorps chez certains individus qui durent quelques semaines et chez d’autres qui durent plusieurs mois.
Les vaccins établis produisent également un large éventail de délais d’efficacité, à partir du vaccin contre la rougeole, par exemple, qui est considéré comme offrant une protection à vie tandis que la protection contre la coqueluche ou la coqueluche et la pneumonie devrait durer de cinq à 10 ans. Le vaccin antigrippal est recommandé
chaque année, à la fois parce que les souches prédominantes du virus varient d’année en année et parce que les plasmocytes que le virus inspire ne vivent également qu’environ un an, dit Singh. La demi-vie de ces anticorps est de quelques semaines, de sorte que les taux d’anticorps chuteront peu après l’expiration des plasmocytes. L’espoir est de permettre à tous les vaccins d’avoir une efficacité à long terme, dit-il.
Singh ne sait pas encore si les variations individuelles de la voie d’ufmylation aident également à expliquer le large éventail de réponses – de l’asymptomatique à la mort – que différentes personnes subissent de l’infection par le virus de la grippe ainsi que ce qui est observé avec le coronavirus, mais cela doit être un facteur, dit-il.
«Nous ne savons pas encore s’il y a une différence dans votre voie d’ufmylation qui dicte la quantité d’anticorps que vous produisez contre, disons le coronavirus, ou combien de temps ces anticorps vivent dans votre corps», ajoute Singh. L’examen des composants d’ufmylation dans les cellules B et les plasmocytes devrait éventuellement aider à fournir des informations, ajoute-t-il.
Singh publié en 2019 dans la revue Communications de la nature que l’Ufbp1 supprime l’enzyme PERK pour aider les cellules B à se différencier en plasmocytes. PERK aide à corriger les problèmes liés aux protéines mal repliées (les protéines doivent être correctement repliées pour fonctionner correctement), mais PERK arrête également la production de nouvelles protéines dans le processus, de sorte que Ufbp1 l’arrête pour permettre un repliement suffisant des protéines et la production de cellules plasmatiques.
La source:
Collège de médecine de Géorgie à l’Université Augusta
