Des chercheurs dirigés par Christopher Garcia du Ludwig Center de l’Université de Stanford ont résolu la structure longtemps recherchée d’une grande protéine de signalisation impliquée dans les réponses à l’infection, à l’inflammation, à la génération de cellules immunitaires et lorsqu’elle est dérégulée par mutation – ; l’émergence de cancers du sang connus sous forme de néoplasmes myéloprolifératifs. Publiée dans la revue Science, la structure révèle le mécanisme par lequel cette protéine, la Janus kinase (JAK), transmet les signaux envoyés par les facteurs de croissance des cellules immunitaires appelés cytokines.
La question de savoir comment les JAK transmettent le signal des cytokines existe depuis 25 ans et constitue un énorme chaînon manquant dans notre compréhension de la signalisation cellulaire. Mais il y a plus que la découverte scientifique fondamentale. La structure nous indique également comment le mutant JAK fonctionne et comment il conduit aux cancers du sang. »
Christopher Garcia, Centre Ludwig de l’Université de Stanford
Cette information structurelle a des implications directes pour le développement de nouveaux médicaments pour les néoplasmes myéloprolifératifs, qui sont actuellement traités avec des médicaments souvent appelés « jakinibs » qui ciblent toutes les protéines JAK, pas seulement les mutants responsables du cancer. Ce large ciblage des protéines JAK provoque des effets secondaires tels que l’anémie et la thrombocytopénie, un trouble de la coagulation sanguine.
« Notre modèle de structure JAK nous donne un plan atomique sur la façon dont on pourrait fabriquer des médicaments mutants sélectifs pour traiter ces cancers », a déclaré Garcia. « C’est l’essence même de la biologie fondamentale de la découverte menant à des connaissances translationnelles. »
Les cytokines signalent par l’intermédiaire de récepteurs situés à la surface de la cellule qui se faufilent à travers la membrane externe de la cellule dans son cytoplasme. Chaque récepteur possède, attaché à sa queue cytoplasmique, une seule protéine JAK à l’état inactif. Chaque protéine de cytokine lie deux de ces récepteurs, rapprochant leurs JAK attachés.
« Lorsque les JAK sont rapprochés, ils s’activent mutuellement », a expliqué Garcia. « C’est le complexe activé qui fait tourner le moteur de signalisation. »
Chaque JAK phosphoryle ou ajoute une molécule de phosphate à un endroit spécifique de son partenaire. Ainsi activés, les JAK phosphorylent ensuite le récepteur de cytokine auquel ils sont attachés, attirant une protéine connue sous le nom de STAT vers le complexe. C’est ce complexe qui transmet le signal favorisant la croissance de la cytokine.
La structure résolue par le laboratoire de Garcia, qui poursuit ce prix depuis plus de deux décennies, est celle des JAK dans leur état juxtaposé et activé.
« De petits morceaux de la structure JAK avaient été publiés au fil des ans – un orteil ici, un doigt là-bas, une oreille là-bas ; mais personne n’avait vu à quoi ressemblait tout le corps, pour ainsi dire », a déclaré Garcia.
La structure complète montre que lorsqu’ils sont rapprochés par la cytokine, les JAK se rencontrent dans une région grossièrement aplatie en leur milieu. Le changement induit par la mutation JAK oncogène – échangeant l’acide aminé plus petit valine contre la phénylalanine beaucoup plus grande – tombe au milieu de cette région. La mutation modifie l’interface plate entre les JAK, créant une sorte de connexion à rotule entre les deux qui les fait adhérer beaucoup plus fermement l’un à l’autre.
« Quand les gens ont cette mutation – la mutation la plus classique des cancers du sang – les JAK se rassemblent et commencent à travailler tout le temps parce qu’il y a comme une petite goutte de colle qui les rassemble même lorsqu’il n’y a pas de cytokine autour », Garcia mentionné. Ils transmettent ainsi en permanence des signaux de croissance, entraînant la prolifération cellulaire.
La découverte ouvre la porte au développement de petites molécules qui perturbent la connexion rotule des JAK mutants. De tels médicaments n’affecteraient pas les protéines JAK normales et seraient donc moins susceptibles d’avoir des effets secondaires toxiques.
Garcia et ses collègues ont résolu la structure de la protéine JAK-1 de souris. La mutation « V617F » qui entraîne les néoplasmes myéloprolifératifs se trouve cependant chez son cousin, JAK-2. Mais, dit Garcia, les deux se ressemblent suffisamment pour partager le même mécanisme de signalisation.
Le groupe de Garcia travaille actuellement au développement de médicaments pour cibler les JAK mutants V617F et à capturer la structure du plus grand complexe JAK-STAT et celle des complexes formés entre différents types de JAK, qui sont également impliqués dans la signalisation des cytokines.
