Deux scientifiques de la David Geffen School of Medicine de l’UCLA ont reçu près de 10 millions de dollars des National Institutes of Health’s Recherche sur le cerveau grâce à l’avancement des neurotechnologies innovantes® (BRAIN) Initiative pour des projets de recherche qui visent à faire la lumière sur l’infrastructure cellulaire du cerveau en développement pour mieux comprendre les troubles cérébraux.
Chongyuan Luo, professeur adjoint de génétique humaine, a reçu une subvention totalisant environ 5,3 millions de dollars sur cinq ans pour cartographier de manière systémique le paysage de la régulation des gènes dans le développement du cerveau humain à une résolution unicellulaire pour la première fois. Aparna Bhaduri, professeur adjoint de chimie biologique, recevra environ 4,3 millions de dollars sur cinq ans dans le cadre d’un projet dirigé par l’UCSF pour examiner l’activité et la structure génétiques à travers les stades de développement et à travers les espèces.
Les subventions du NIH ont été attribuées par le biais du réseau d’atlas cellulaire de l’initiative BRAIN (BICAN) de l’agence, un effort à grande échelle pour cataloguer de manière exhaustive les types de cellules et les propriétés moléculaires du cerveau.
Bourse de Luo : Les scientifiques ont émis l’hypothèse que de nombreux troubles psychiatriques résultent d’un développement cérébral altéré, ce qui est étayé par des observations selon lesquelles des variantes génétiques associées à une variété de troubles neuropsychiatriques sont enrichies dans des régions génomiques qui sont actives pendant le développement du cerveau. Cependant, la structure cérébrale causale ou le type de cellule des troubles mentaux est souvent inconnu, ce qui rend difficile le développement de traitements pour les troubles psychiatriques.
Grâce à l’utilisation de deux technologies unicellulaires de pointe, l’équipe de recherche de Luo cartographiera les régions régulatrices des gènes pour comprendre comment les variantes génétiques associées affectent le développement du cerveau. Le premier, sn-m3C-seq (PMID : 31501549), profile simultanément la méthylation de l’ADN et l’architecture tridimensionnelle de la chromatine dans la même cellule. Le second, snmCT-seq (PMID : 35419551), profile conjointement la méthylation de l’ADN et l’expression des gènes à partir de la même cellule. L’équipe de recherche utilisera également un test d’accessibilité de la chromatine unicellulaire à base de gouttelettes développé par 10x Genomics pour caractériser les régions régulatrices des gènes.
L’effort permettra aux chercheurs de construire un catalogue complet des types de cellules dans le cerveau en développement et d’identifier les régions régulatrices des gènes à un niveau spécifique de type cellulaire pour des centaines de types de cellules cérébrales.
La base de données améliorera considérablement notre étude des variants génétiques associés aux troubles psychiatriques et neurologiques. Plus précisément, l’ensemble de données peut conduire à la découverte de types de cellules spécifiques et de régions génomiques qui interviennent dans le risque de maladies cérébrales. »
Chongyuan Luo, professeur adjoint de génétique humaine
L’équipe de Luo collaborera avec les groupes de recherche dirigés par Jason Ernst à UCLA, Mercedes Paredes et Tomasz Nowakowski à UCSF, et Eran Mukamel à UCSD. Le numéro de subvention pour le projet de Luo est U01MH130995-01.
Bourse de Bhaduri : Son projet fait partie d’une subvention de 36,4 millions de dollars à l’UCSF pour examiner le développement du cerveau chez les humains, les macaques et les ouistitis au cours de 4 stades de développement : la neurogenèse maximale avant la naissance, immédiatement après la naissance, l’enfance et l’adolescence. Le projet vise à établir quels types de cellules existent dans le cerveau des primates humains et non humains, comment ils changent au fil du temps et comment ils sont organisés dans l’espace. La comparaison entre les espèces aidera les chercheurs à comprendre quels types de cellules cérébrales peuvent être plus uniques chez l’homme et donc plus vulnérables aux maladies.
« Avec ces réponses, nous pourrons alors mieux comprendre comment le cerveau se développe normalement et comment il est impacté dans les troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques », a déclaré Bhaduri.
Bhaduri a comparé l’effort à la génération d’une « liste des pièces » du cerveau humain en développement en utilisant une technologie relativement nouvelle qui permet aux chercheurs de construire efficacement une carte détaillée. Les chercheurs utiliseront le séquençage d’ARN unicellulaire pour étudier les gènes qui sont activés par des cellules individuelles, et en même temps, ils utiliseront le séquençage ATAC unicellulaire pour examiner l’architecture du génome. Cela aidera à générer un guide crucial sur les types de cellules tout au long du développement, et dans des essais parallèles, les chercheurs examineront les cellules à travers leur paysage spatial sur le cerveau.
Le projet s’appuie sur des travaux antérieurs de Bhaduri et de ses collègues examinant le cortex humain en développement, qui permet une cognition complexe, et plusieurs autres structures cérébrales au début du développement.
La subvention couvre des chercheurs de plusieurs institutions, notamment : Arnold Kriegstein, Tomasz Nowakowski et Alex Pollen de l’UCSF ; Nenad Sestan et Rong Fan de l’Université de Yale ; Huang Hao de l’Université de Pennsylvanie ; Jon Levine et Andre Sousa de l’Université du Wisconsin-Madison ; et Marcel Daadi du Texas Biomedical Research Institute. Le numéro de subvention est 1UM1MH130991-01.
« Avec l’annonce des prix BICAN, nous effectuons une transition passionnante dans le programme global de recensement cellulaire de l’Initiative BRAIN, qui a débuté en 2014 », a déclaré le Dr John Ngai, directeur de l’Initiative NIH BRAIN. « Ces prix permettront aux chercheurs d’explorer les caractéristiques multiformes des plus de 200 milliards de neurones et de cellules non neuronales du cerveau humain avec des détails et une échelle sans précédent – ; un exploit dans les technologies de pointe et la collaboration de recherche inter-équipes qui révélera de nouveaux paradigmes pour comprendre comment des changements pathologiques dans des groupes particuliers de cellules cérébrales pourraient provoquer des troubles neurologiques et neuropsychiatriques. »
