Christopher Cioffi, Ph.D., professeur Thomas et Constance D'Ambra de chimie organique de l'Institut polytechnique Rensselaer, a collaboré avec Konstantin Petrukhin, Ph.D., professeur de sciences ophtalmiques à l'Université de Colombie, pour développer des composés destinés à traiter le vieillissement sec. la dégénérescence maculaire connexe (DMLA) et la maladie de Stargardt, deux maladies causant la cécité.
Les travaux de l'équipe ont conduit à la découverte d'un candidat préclinique avancé. Maintenant, Cioffi et Petruhkin ont reçu une subvention de 6,4 millions de dollars sur cinq ans de la part du National Eye Institute des National Institutes of Heath pour mener des travaux de développement de médicaments et des études toxicologiques expérimentales sur les nouveaux médicaments (IND).
« Ce prix nous aide à faire un pas de plus vers l'introduction de notre composé avancé en clinique », a déclaré Cioffi.
Nous évaluerons sa capacité à ralentir la progression de la maladie et à contribuer à préserver la vision des patients atteints de la maladie de Stargardt et de la DMLA sèche. »
Christopher Cioffi, Institut polytechnique Rensselaer
La DMLA est la principale cause de cécité chez les personnes de 60 ans et plus aux États-Unis, et la DMLA sèche est la forme la plus répandue de la maladie. Elle se caractérise par une accumulation de lipofuscine dans la rétine. La maladie de Stargardt est une maladie oculaire génétique rare dans laquelle la perte de vision commence généralement dès l'enfance. Dans la dégénérescence maculaire de Stargardt, la lipofuscine s'accumule dans la macula, qui est une petite zone ronde de la rétine. La lipofuscine est constituée de granules pigmentaires jaune-brun. Les bisrétinoïdes de pyridinium sont des composants de la lipofuscine qui sont cytotoxiques ou tuent les cellules. Cioffi et Petruhkin visent à inhiber la synthèse des bisrétinoïdes afin de traiter la DMLA sèche.
La synthèse des bisrétinoïdes est pilotée par le trafic du rétinol de la circulation sanguine vers la rétine. Le complexe protéine de liaison au rétinol 4 (RBP4) – transthyrétine (TTR) agit comme le principal transporteur pour administrer le rétinol à l'œil. Les antagonistes de RBP4 déplacent le rétinol de RBP4, provoquant la dissociation du complexe RBP4-TTR, ce qui supprime la synthèse des bisrétinoïdes de lipofuscine. Cependant, la perturbation de l'interaction RBP4-TTR pourrait potentiellement déstabiliser les tétramères TTR de type sauvage et favoriser l'agrégation du TTR chez les individus présentant une prédisposition liée à l'âge à l'amylose TTR (ATTR).
Par conséquent, l’équipe a identifié de nouveaux médicaments bispécifiques biodisponibles par voie orale qui agissent à la fois comme antagonistes de RBP4 et comme stabilisateurs cinétiques du tétramère TTR. En se liant à ces sites, les médicaments empêchent l’agrégation du TTR en amyloïdes.
« Nous exploitons notre expertise en matière de développement de médicaments pour faire progresser le développement d'une nouvelle classe de modulateurs bispécifiques du cycle visuel », a déclaré Petrukhin. « Nous espérons que notre candidat en développement, qui combine une sécurité et une efficacité optimales, émergera comme une thérapie nouvelle et améliorée contre la dégénérescence maculaire, bénéficiant à diverses populations de patients ayant besoin d'options de traitement améliorées.
« Ces composés bispécifiques ont montré un potentiel thérapeutique pour traiter la dégénérescence maculaire atrophique liée à l'âge (DMLA sèche) et la maladie de Stargardt », a déclaré Cioffi. « En outre, les composés peuvent également avoir le potentiel de prévenir l'amylose TTR (ATTR). »
L'ATTR est une maladie évolutive qui survient lorsque la protéine TTR du corps se replie mal et forme des dépôts anormaux appelés fibrilles amyloïdes. L’accumulation de ces dépôts affecte souvent le cœur et les nerfs.
La motivation de Cioffi vient de son désir d'offrir de meilleures options de traitement aux patients.
« Il existe très peu d'options thérapeutiques disponibles pour les patients souffrant de DMLA sèche », a déclaré Cioffi. « Les thérapies disponibles sont peu efficaces, auraient provoqué des effets secondaires graves et impliqueraient une injection directe du médicament dans l'œil. Nous développons un médicament biodisponible par voie orale pris sous forme de pilule qui serait plus efficace pour traiter la maladie, plus sûr. » , et éviterait les problèmes d'observance associés aux injections intravitréennes. Ce travail ouvre également la voie à l'étude de nos effets sur les patients atteints de la maladie de Stargardt, une maladie rétinienne héréditaire rare qui touche les enfants et les adolescents. peut potentiellement également aider à préserver la vision de ces jeunes patients est un autre facteur de motivation majeur pour ce travail.
« Avec cette étude, les Drs Cioffi et Petruhkin feront progresser de nouveaux traitements sûrs et efficaces pour lutter contre la DMLA sèche et la maladie de Stargardt », a déclaré Curt Breneman, Ph.D., doyen de l'École des sciences de Rensselaer. « Ce sont des maladies dévastatrices pour lesquelles les options de traitement sont limitées, et leur travail a le potentiel de faire une réelle différence dans la vie des gens !
