Dans une récente revue publiée dans Biomédicamentsles chercheurs ont exploré les vésicules extracellulaires (EV), les peptides pénétrant dans les cellules (CPP) et les micro-acides ribonucléiques (miARN) comme thérapies pour les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP).
Sommaire
Arrière-plan
Les maladies neurodégénératives telles que la MA et la MP se caractérisent par la perte progressive des neurones dopaminergiques avec une accumulation importante de protéines dans le cerveau. Ils font partie des principales causes de décès dans le monde. La MP se présente généralement avec une rigidité musculaire, une bradykinésie et des tremblements, tandis que les patients atteints de MA développent une confusion et une démence. Les thérapies existantes comprennent diverses options pharmaceutiques, physiques et chirurgicales. Cependant, les traitements ne modifient pas la maladie et peuvent échouer en raison d’un manque de capacité de franchissement de la barrière hémato-encéphalique (BBB), justifiant de nouvelles thérapies neuroprotectrices.
À propos de l’examen
Dans l’examen, les chercheurs ont présenté les EV, les CPP et les miARN comme thérapeutiques neuroprotectrices pour les patients atteints de MA et de MP.
Mécanismes physiopathologiques de la MA et de la MP et thérapeutiques existantes
Une neurodégénérescence profonde est observée dans la MP et la MA avec des mécanismes qui se chevauchent, y compris l’accumulation de protéines α-synucléine et Tau, des mutations partagées telles que la kinase 1 induite par PTEN (PINK1), la protéine précurseur amyloïde (APP) et la kinase répétée riche en leucine 2 (LRRK2). De plus, la physiopathologie de la MP comprend des défauts dans les gènes DJ-1 et parkine.
Dans les deux maladies, des modifications de l’autophagie et des voies lysosomales sont observées, altérant la clairance des agrégats de protéines. La neurodégénérescence est associée à un stress oxydatif élevé, à des toxicités synaptiques et à des dysfonctionnements du réseau. La présence de plaques β-amyloïdes et d’enchevêtrements neurofibrillaires comprenant tau est observée dans la MA, et des corps de Lewy riches en α-synucléine sont observés dans la MP.
Actuellement, les traitements de la DA autorisés par la Food and Drug Administration (FDA) comprennent les antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et les inhibiteurs de la cholinestérase (AChEI). Les AChEI, y compris le donépézil, la galantamine et la rivastigmine, bloquent les enzymes cholinestérases, augmentant les niveaux d’acétylcholine au niveau des fentes synaptiques. Les agonistes des récepteurs NRRRR réduisent les changements associés au calcium et rétablissent une physiologie normale, retardant la progression de la MA. Les options chirurgicales, principalement destinées à la prise en charge symptomatique, comprennent le shunt du liquide céphalo-rachidien, la clairance des protéines β-amyloïdes et tau et les perfusions intraventriculaires. Les thérapies émergentes incluent la croissance nerveuse ou des facteurs neuroprotecteurs tels que le monosialitetrhexosylgangioside et les greffes de tissus.
Les traitements actuels de la MP comprennent les agonistes de la dopamine, la L-DOPA, la lévodopa, la L-3,4 dihydroxyphénylalanine, l’amantadine et les inhibiteurs de la MAO-B tels que la sélégiline, pour restaurer les niveaux de dopamine dans la substantia nigra (SN). Des antagonistes partiels du NMDAR tels que la mémantine ont également été essayés. Les options chirurgicales pour la MP comprennent la stimulation cérébrale profonde pour réduire les enchevêtrements neurofibrillaires, les dépôts β-amyloïdes et les corps de Lewy. Les thérapies physiques pour la MA et la MP comprennent la thérapie cognitivo-comportementale, les modifications du mode de vie et l’orthophonie pour améliorer l’humeur, réduire l’agressivité et améliorer la force et la mobilité.
Potentiel thérapeutique des EV, des CPP et des miARN
Des thérapies sont nécessaires pour réduire les effets secondaires des médicaments pharmaceutiques, cibler des voies particulières, restaurer les pertes neuronales et protéger contre une neurodégénérescence supplémentaire. Des recherches récentes ont indiqué l’utilisation de cellules souches, de véhicules électriques, de miARN CCP et de nanoparticules pour le traitement de la neurodégénérescence.
Les véhicules électriques, dérivés de cellules stromales mésenchymateuses, transportent des informations génomiques ou délivrent de petites molécules localement ou systémiquement et peuvent éradiquer la maladie et également fournir des thérapies de nouvelle génération. Les véhicules électriques ont été utilisés pour réduire le stress oxydatif, l’accumulation de protéines, l’expression de cytokines pro-inflammatoires et la neurodégénérescence associée. Les inconvénients de l’EV incluent la spécificité de la cible cellulaire et l’incapacité de traverser la BHE.
Les CPP sont de courtes séquences d’acides aminés chargées positivement qui peuvent traverser la BHE et pénétrer la cornée et la peau. Les CPP pourraient transloquer les acides nucléiques et d’autres molécules à travers les membranes cellulaires. L’utilisation des CPP a réduit l’agrégation des protéines et la neuroinflammation, et amélioré la fonction mitochondriale, restaurant les synapses fonctionnelles. Les CPP ont une faible sélectivité cellulaire et une faible efficacité de transport, mais peuvent être combinés avec des véhicules électriques, exploitant la capacité de délivrance naturelle des véhicules électriques. De plus, les CPP ont une faible stabilité chimique et peuvent être dégradés par des enzymes, ce qui réduit leur puissance.
Les micro-ARN sont de petits ARN non codants, qui peuvent assurer la médiation de la communication de cellule à cellule et réguler l’expression génique post-transcriptionnelle des gènes L1CAM, APP et caspase pour réduire la neurodégénérescence. De plus, les miARN tels que miR-23a peuvent détecter des troubles cognitifs dans la MA, et des niveaux altérés de miR-185-5p et miR-30a-5p sont observés dans la MP.
La régulation positive de l’expression de miR-34a est associée à une synthèse réduite de la protéine tau, et les niveaux de miR34b/c peuvent réguler les gènes parkin et DJ-1 dans la MP. Des études ont rapporté que les véhicules électriques améliorés par le miARN 124-3p protégeaient les neurones SN de la neurodégénérescence associée à un stress oxydatif accru et à la génération de superoxyde. Les limites de l’utilisation des miARN incluent une faible spécificité tissulaire. La modification des CPP sur les surfaces EV pour augmenter l’enrichissement en arginine pourrait améliorer la pénétration cellulaire et permettre le croisement de BBB pour des actions neuroprotectrices ciblées à l’aide de miARN.
Sur la base des résultats de l’examen, des thérapies neuroprotectrices de nouvelle génération pourraient être formulées en combinant des EV, des CCP et des miARN pour une neuroprotection améliorée et la restauration des fonctions neurologiques dans la MA et la MP.
