Le cancer du sein est la principale cause de décès par cancer parmi la population féminine du monde entier, malgré la technologie de plus en plus répandue de détection précoce.
Dans cette interview, le Dr Tone Frost Bathen, professeur en chef au MR Cancer Group, explique comment l'utilisation de la métabolomique basée sur la RMN peut aider à l'identification du cancer du sein.
Sommaire
Veuillez nous indiquer votre domaine d'intérêt.
Mon groupe de recherche, le MR Cancer Group, est situé à l'Université norvégienne des sciences et de la technologie à Trondheim. Nous sommes un groupe de recherche interdisciplinaire et notre objectif principal est la recherche sur le cancer. La métabolomique est depuis le début des années 2000 l'une de nos principales méthodologies. Surtout, cela est combiné avec d'autres analyses moléculaires et imagerie. Nous utilisons la technologie de résonance magnétique pour améliorer le traitement du cancer et les soins aux patients, mais nous sommes également impliqués dans d'autres applications biomédicales.
Pouvez-vous discuter de vos approches d'imagerie pour la recherche sur le cancer?
Nous maintenons plusieurs biobanques contenant des tissus et des biofluides de patients atteints de cancer, avons accès à des modèles animaux pertinents de cancer et participons à des essais d'imagerie clinique. L'équipement comprend des spectromètres dédiés à la recherche en métabolomique, des scanners d'animaux et des scanners cliniques de haut niveau. La résonance magnétique offre de nombreuses opportunités pour fournir des informations pertinentes sur les capacités acquises pour le cancer. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) améliorée par contraste dynamique permet la visualisation des tumeurs. Nous pouvons faire de l'IRM de diffusion, ce qui nous aide à mieux comprendre la cellularité des tissus étudiés. Nous pouvons obtenir des informations moléculaires à partir de l'imagerie hybride, et nous pouvons étudier le métabolisme en utilisant in vivo ou ex vivo spectroscopie par résonance magnétique.
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Pouvez-vous discuter de la métabolomique et comment vous l'utilisez dans vos recherches?
La métabolomique est une branche des méthodes omiques, impliquant une identification et une quantification de haut niveau des métabolites. Dans l'analyse des biofluides, par exemple, les sérums sont mélangés avec un tampon, transférés dans des tubes RMN, puis prêts pour l'analyse par un spectromètre. Pour les biofluides, nous avons mis en place in vitro protocoles de diagnostic. Ce schéma analytique standardisé permet la détection et la qualification de sous-classes de protéines et de petits métabolites moléculaires.
Les spectres haute résolution sont obtenus par rotation à angle magique et spectroscopie RMN à l'aide d'une sonde spéciale. Cette situation imite la rotation moléculaire du liquide et donne des spectres avec une résolution comparable à celle des liquides. Plusieurs métabolites peuvent être quantifiés. Je dois admettre que dans nos laboratoires, au moins l'analyse des tissus intacts repose encore généralement sur un travail manuel. Cependant, nous avons des protocoles d'acquisition standardisés et utilisons maintenant un schéma d'acquisition similaire à celui utilisé par échantillon de sérum. Aujourd'hui, je parlerai de l'analyse du sérum et des tissus.
Ainsi, la métabolomique peut être appliquée pour des applications tout au long de la chronologie du cancer et potentiellement informer le diagnostic et le suivi du traitement par la détection de biomarqueurs pronostiques et prédictifs. La métabolomique peut également aider à la compréhension mécaniste des changements moléculaires se produisant dans la progression et le traitement du cancer.
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Comment les techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) s'intègrent-elles à votre pratique?
Il est important de se rappeler que la résonance magnétique nucléaire (RMN) est un autre outil utile de mesure. Le spectre obtenu est une moyenne sur l'ensemble de l'échantillon. La composition totale de l'échantillon, y compris les cellules dermiques dans un microenvironnement complet, contribuera à l'empreinte spectrale. Comme les concentrations de métabolites dans le sérum sont régulées par de nombreux mécanismes homéostatiques dans le corps, il peut être difficile de relier directement les profils métaboliques du sérum au métabolisme des cellules cancéreuses. La RMN a également une sensibilité relativement faible et les métabolites potentiels excrétés par une tumeur peuvent ne pas être détectables.
Dans une étude récente, nous avons mesuré les métabolites dans le tissu tumoral et le sérum de la même patiente atteinte d'un cancer du sein. Il y avait des corrélations assez fortes entre les métabolites mesurés dans le sérum et dans le tissu, mais les corrélations entre les métabolites observés dans les tissus et le sérum étaient faibles. Il est donc important de se rappeler que ce que l'on observe en mesurant les métabolites sériques chez les patients cancéreux est davantage lié à l'interaction tumeur-hôte. En outre, les métabolites sériques chez un patient cancéreux seront influencés par plusieurs autres variables, telles que le régime alimentaire, les médicaments et le tabagisme, mais également par des facteurs tels que la génétique, la composition corporelle, l'activité physique, le microbiome, la réponse endocrinienne, le stress mental, l'inflammation et rythmes circadiens.
Parlez-nous de votre expérience en utilisant la métabolomique avec le cancer du sein?
La présence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), favorise la croissance des cellules tumorales. Cependant, comme des traitements ciblés sont maintenant disponibles, les pronostics sont maintenant plutôt bons, cela inclut même les patients HER2-positifs. Le cancer du sein triple négatif est un sous-groupe dans lequel la tumeur est négative pour ER, TTR et HER2-positif. Il s'agit d'un sous-groupe difficile avec un pronostic relativement faible. Actuellement, aucun traitement ciblé n'est disponible pour ce groupe de patients, et le traitement est principalement limité à la chimiothérapie.
Avant de passer aux caractéristiques métaboliques du cancer, il est important de savoir que l'on peut observer des différences entre le tissu tumoral et le tissu adjuvant normal. Ce travail a été réalisé à partir d'échantillons de notre biobanque régionale. Les échantillons de tissus ont été analysés en utilisant la rotation à angle magique. Nous avons établi un modèle PLS-DA pour différencier la tumeur du tissu normal. La précision de la prédiction était d'environ 90%.
Le sous-groupe des patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs est associé à un pronostic relativement bon. Nous voulions étudier les caractéristiques métaboliques liées à cela. Les patientes atteintes d'un cancer du sein ER-positif et ER-négatif peuvent être différenciées avec une précision de 88%. Dans le profil à faible risque, nous avons vu que les patients ER-négatifs avaient des niveaux plus élevés de glycine, de choline et d'alanine. Nous avons également étudié les caractéristiques du cancer du sein triple négatif, et cette étude a montré des niveaux accrus de choline, qui sont probablement liés à la prolifération accrue observée dans le cancer du sein triple négatif.
Dans notre étude, le sous-type génétique basé sur l'analyse du transcriptome était également le même tissu. Et il est intéressant de noter qu'il n'y avait pas d'accumulation d'un sous-type génétique au sein des groupes métaboliques. Les sous-types génétiques sont uniformément répartis. Les groupes métaboliques ont démontré des caractéristiques distinctes, telles qu'un métabolisme élevé de la choline, un lactate élevé et un métabolisme réduit de la choline. Ce sont des modèles qui pourraient être exploités pour le traitement, comme l'utilisation d'inhibiteurs métaboliques pour cibler le métabolisme de la choline ou la stimulation de la conversion du lactate par la lactate déshydrogénase. Le dernier groupe indique potentiellement un sous-groupe moins agressif où le rapport glucose / lactate est élevé. Mais la validation utilisant le suivi à long terme du patient doit être effectuée pour le confirmer.
Dans l'ensemble, les patients ER-positifs sont considérés comme ayant un pronostic relativement bon, mais certains patients rechutent encore. En utilisant l'analyse des principaux composants, ou les spectres de l'urgence, nous avons observé des échantillons de patients décédés dans les 5 ans suivant le diagnostic. Les variables définies dans cette population étaient la glycine et le lactate. Le lactate est lié à l'effet Warburg, tandis que la glycine reflète probablement à nouveau des cellules à prolifération rapide utilisant la glycine en un nucléotide.
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Veuillez nous parler de votre étude utilisant le profilage métabolique du cancer du sein traité par chimiothérapie?
Les échantillons de l'étude ont été soumis à un profil métabolique global utilisant une combinaison de RMN et de spectrométrie de masse. En examinant les changements dans les petits métabolites moléculaires mesurés par RMN et spectrométrie de masse, nous avons trouvé un changement significatif dans le profil métabolique de la ligne de base à six mois, chez les patients recevant une chimiothérapie. Les résultats reflètent les changements liés à l'inflammation, à la réponse immunitaire et au risque accru de maladie cardiovasculaire. Étonnamment, il y a également eu des changements chez les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie. Il est possible que la radiothérapie ait eu un effet.
En examinant les résultats de l'analyse des sous-classes de lipoprotéines dans la même cohorte pilote, nous avons également détecté des réponses significatives à la chimiothérapie. Toutes les sous-classes de LDL et de petits LDL ont augmenté après 6 mois, tandis que le HDL a diminué. De plus, un enrichissement significatif en triglycérides a été observé dans les sous-classes HDL et LDL. Ces changements décrivent un profil lipidique inflammatoire athérogène et fournissent une image beaucoup plus détaillée du métabolisme des lipoprotéines par rapport aux mesures de laboratoire standard, où les seuls changements détectés comprenaient une augmentation globale des triglycérides et une diminution du cholestérol HDL.
Chez un patient qui n'a pas reçu de chimiothérapie après la chirurgie, nous avons observé que les sous-classes LDL étaient moins augmentées, qu'il y avait un enrichissement en triglycérides et que les sous-classes LDL diminuaient. Pour ce groupe, les mesures de laboratoire standard n'ont montré aucun changement, mais dans l'ensemble, les changements que nous avons observés ici ont persisté pendant 12 mois. Cela s'est traduit par un profil lipidique inflammatoire athérogène montrant les effets secondaires potentiels de la chimiothérapie que les patientes atteintes d'un cancer du sein ont reçues.
C'est une technique non destructive. Comment se compare-t-il à ceux utilisant des techniques destructives de la SEP?
Si on compare à la spectrométrie de masse, je dirais que le principal avantage de la RMN est que vous n'avez pas besoin de traiter l'échantillon d'une manière spécifique. Vous venez de le couper, ajoutez du tampon, puis il est prêt pour l'analyse. Cependant, la spectroscopie RMN est beaucoup moins sensible pour la détection des métabolites que la spectrométrie de masse. Cependant, la RMN est par nature une méthode plus quantitative et je dirais aussi assez reproductible. Pour la spectrométrie de masse, il existe maintenant des approches dans lesquelles vous pouvez utiliser l'échantillon de tissu intact pour l'imagerie par spectrométrie de masse, et vous pouvez également utiliser du tissu frais congelé pour cela. Mais l'échantillon sera partiellement détruit par les lasers appliqués lors de l'imagerie par spectrométrie de masse.
Quels sont les avantages et les inconvénients de la métabolomique basée sur la RMN par rapport aux méthodes basées sur la SP?
Je dirais que ce sont des techniques complémentaires, mais le principal avantage de la RMN est que vous n'avez pas de préparation d'échantillons au laser avant l'analyse, qu'il s'agisse d'un échantillon de tissu ou d'un échantillon de sérum ou d'urine. Vous ajoutez un tampon et l'échantillon est prêt à être analysé. Mais pour la spectrométrie de masse, vous devrez souvent extraire l'échantillon.
Quelle est l'importance de la métabolomique et de la RMN pour l'avenir de la science?
Nous devons ouvrir la science pour comparer diverses stratégies et valider nos résultats dans plusieurs cohortes. La plupart des études publiées à ce jour sont de petite taille et nécessitent également des études de cohorte plus importantes pour être validées. Surtout, la métabolomique peut être utilisée dans plusieurs domaines disciplinaires. Une interaction étroite entre les technologues et les cliniciens est nécessaire pour maximiser la valeur potentielle de l'analyse. En résumé, la métabolomique basée sur la RMN est un outil polyvalent dans la recherche sur le cancer.
De nombreuses études montrent des résultats prometteurs sur la chronologie du cancer; Cependant, la mise en œuvre clinique est encore faible. Cela ne veut pas dire qu'il n'existe pas. La normalisation, la validation et la science ouverte sont des aspects importants pour traduire la méthodologie en application clinique. À cette fin, les technologies de la clinique doivent travailler de concert pour faire avancer le domaine.
À propos du Dr Tone Frost Bathen
En tant que chef du MR Cancer Group, les principaux intérêts de recherche de Bathen sont axés sur la médecine personnalisée et les études des propriétés fonctionnelles et métaboliques du cancer, en utilisant l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la spectroscopie (MRS). En développant, en optimisant et en appliquant une RM avancée (en combinaison avec d’autres méthodes moléculaires) pour caractériser le cancer, l’objectif du groupe est de mettre en place de meilleurs outils de diagnostic pour la stratification des patients vers le traitement et le suivi du traitement. Les activités de recherche actuelles se concentrent principalement sur le cancer du sein et de la prostate, grâce à une étroite collaboration avec l’hôpital universitaire St. Olav de Trondheim. Bien que la recherche clinique soit hautement prioritaire, le large éventail de systèmes pour les études sur le cancer fournit une recherche translationnelle, couvrant aussi bien l'IRM et le SRM ex vivo qu'in vivo de cellules cancéreuses et d'animaux de laboratoire. Le groupe de Bathen gère également plusieurs grandes biobanques d’échantillons de tissus humains et de biofluides.
