Une combinaison de deux médicaments pourrait améliorer les résultats et réduire la nécessité d'une chimiothérapie toxique pour la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (B-ALL), le cancer le plus courant de l'enfance et qui peut être particulièrement difficile à traiter chez les patients plus âgés, selon les scientifiques de Cambridge.
Bien que la recherche n'ait jusqu'à présent été menée que sur les lignées cellulaires et les souris, l'équipe cherche un financement pour commencer les essais cliniques chez les patients sous peu.
Plus de 500 personnes par an au Royaume-Uni sont diagnostiquées avec B-all, dont beaucoup sont des enfants, où cela représente 40% de tous les cancers de l'enfance. Bien que la maladie soit guérissable chez la majorité des patients plus jeunes, le traitement nécessite plus de deux ans de chimiothérapie, laissant le patient sensible aux infections et subissant des effets secondaires toxiques, notamment des ecchymoses et des saignements, une perte de cheveux, des nausées et des vomissements, ainsi que des dommages potentiels à long terme aux nerfs, aux articulations et au cœur. Les résultats ont tendance à être beaucoup plus pauvres pour les enfants plus âgés et les adultes.
Chaque semaine, je vois des patients adultes qui subissent un traitement pour cette forme incroyablement agressive de leucémie, et bien que la chimiothérapie puisse guérir beaucoup d'entre elles, les effets secondaires sont souvent vraiment difficiles. Nous devons trouver des traitements plus gentils et plus efficaces. «
Dr Simon Richardson de l'Institut de cellules souches de Cambridge et du Département d'hématologie, Université de Cambridge
Ces dernières années, de nouveaux traitements ont commencé à émerger, notamment des greffes de moelle osseuse et des immunothérapies telles que la thérapie par cellules CAR-T, mais celles-ci sont également contenues avec des effets secondaires importants et sont coûteux.
Maintenant, dans la recherche publiée aujourd'hui dans Communications de la natureune équipe dirigée par le Dr Richardson et le collègue, le professeur Brian Huntly, ont développé un nouveau traitement avec le potentiel d'être moins toxique que le traitement actuel et d'être efficace dans tous les groupes d'âge.
B-all se caractérise par des tumeurs malignes des cellules B à un stade précoce. Ce sont des cellules produites dans notre moelle osseuse qui jouent un rôle important dans nos systèmes immunitaires, produisant des anticorps pour nous protéger contre l'infection. Cependant, dans B-all, le corps produit une surabondance de ces cellules qui s'accumulent dans notre moelle osseuse et empêchent les cellules sanguines saines de se développer. Ils peuvent également se propager à d'autres parties du corps.
« Il y a un flux constant de ces cellules qui sortent par la moelle osseuse dans le système immunitaire », a déclaré le Dr Richardson. « Ceux qui causent le cancer sont très primitifs et pas encore utiles. Ils s'accumulent dans la moelle osseuse et se déplacent souvent autour du corps, comme envahir le cerveau où ils peuvent se cacher de la chimiothérapie. C'est un type de cancer vraiment désagréable. »
Les traitements pour B-All se concentrent sur la mort de ces cellules B malignes. L'approche a été testée par l'équipe de l'Institut de cellules souches de Cambridge implique l'utilisation de deux médicaments oraux en tandem, venetoclax et inobrodib.
Le venetoclax est déjà utilisé pour traiter une condition connexe, la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Il fonctionne en ciblant la protéine BCL2 dans les cellules B, ce qui les fait mourir par un processus de «mort cellulaire programmée» connue sous le nom d'apoptose. Cependant, le venetoclax n'est pas systématiquement efficace dans B-all.
L'équipe étudiait un autre gène appelé CREBBP, dont certaines mutations contribuent à la progression de la maladie et sont également associées à la résistance à la chimiothérapie dans B-ALL. Ils ont constaté que lorsque le CREBBP est éteint, cela conduit à un recâblage du métabolisme des graisses des cellules B. Lorsque l'activité BCL2 est ensuite inhibée – par exemple en utilisant le vénétoclax – elle conduit à la mort cellulaire, mais par un processus complètement différent connu sous le nom de mort cellulaire programmée ferroptotique. C'est là que les cellules ne sont plus en mesure de se protéger contre les dommages aux graisses dans leurs membranes, ce qui fait dépasser les cellules et se décomposer.
Les chercheurs ont utilisé un nouveau médicament appelé Inobrodib, développé par CellCentric, une société de spinout de l'Université de Cambridge, pour désactiver le CREBBP dans les modèles humains et souris de B-ALL. Le combinant avec le venetoclax a puisé avec puissance des cellules B à un stade précoce, même les cellules qui portaient une mutation génétique, les rendant résistantes au traitement vénétoclax seul.
Le professeur Brian Huntly, également du Cambridge Stem Cell Institute et chef du Département d'hématologie, a déclaré: « Ce sont des résultats très prometteurs, et même si notre travail n'était que chez la souris, nous sommes optimistes que nous verrons des effets similaires chez les patients. Vénétoclax et inobrodib ont déjà été utilisés ensemble dans un essai clinique en début de première étape, alors nous savons qu'ils sont sûrs à utiliser. BALLE. »
Les cellules B sont une partie vitale du système immunitaire, et bien que cette combinaison de médicaments détruira les cellules pendant que le patient est sous traitement, le corps devrait recommencer à les produire une fois le traitement arrêté. Cela rend cette approche potentiellement beaucoup plus sûre que la thérapie par cellules CAR-T, par exemple, qui peut éradiquer en permanence la capacité du corps à produire des cellules B.
Le Dr Richardson, qui est également membre du St. Catharine's College de Cambridge, a ajouté: « La bonne nouvelle est que le coût du Vénétoclax devrait tomber dans les années à venir avec l'introduction d'alternatives génériques, ce qui rend son utilisation beaucoup plus rentable. »
Le professeur Huntly et le Dr Richardson sont des hématologues consultant honoraires à l'hôpital d'Addenbrooke de Cambridge. Le professeur Huntly est président du service d'hématologie de Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust.
La recherche a été largement financée par Cancer Research UK et Leukemia UK.
L'Université de Cambridge et le Charitable Trust (ACT) d'Addenbrooke sont des collectes de fonds pour un nouvel hôpital qui transformera la façon dont nous diagnostiquons et traitons le cancer. Le Cambridge Cancer Research Hospital, un partenariat avec Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, traitera les patients à travers l'est de l'Angleterre, mais la recherche qui y promet promet de changer la vie des patients atteints de cancer à travers le Royaume-Uni et au-delà. .
« Il y a eu beaucoup de nuits blanches – c'était vraiment difficile »: Gill Murphy
Gill Murphy était en congé de maternité prolongé, âgé de 42 ans, et sa fille venait d'avoir deux ans lorsque son amie l'a convaincue de parler à son médecin généraliste de se sentir excessivement fatiguée.
« Je suis très pâle quand même, grâce à mon héritage irlandais, mais le médecin généraliste pensait que j'avais l'air particulièrement pâle », dit-elle, « alors elle a commandé un test sanguin. Elle pensait que ce pourrait être un fer ou une anémie faible. »
Il s'est avéré être beaucoup plus grave – Gill serait diagnostiqué avec une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (B-ALL). Elle est allée à l'hôpital en août 2013 pour ce qu'elle supposait être une nuit. Il s'est avéré être cinq semaines et demie de chimiothérapie.
Avant son traitement, Gill avait été une chercheuse biomédicale étudiant les protéines de suppression de tumeurs avant de devenir gestionnaire de programme au Medical Research Council. Elle savait tout sur les essais cliniques – y compris le fait que les patients aux essais semblent mieux s'en sortir, même lorsqu'ils ne recevaient que le placebo – et lui ont donc demandé en rejoignant un. Elle a été inscrite à un essai au Royal Marsden Hospital, l'un des principaux hôpitaux du cancer du Royaume-Uni, où elle a reçu un traitement.
Gill a reçu une chimiothérapie aux côtés du rituximab, un médicament d'immunothérapie d'essai. La chimio-médicament peut attaquer chaque partie de votre corps, pas seulement le cancer. Les effets secondaires étaient terribles, dit-elle, des vomissements et de la diarrhée (laissant la place à une constipation horrible) aux migraines, à la perte de cheveux et à la fatigue. Parce qu'elle était immunodéprimée, elle n'a parfois pas pu voir sa fille, qui a développé des infections après avoir juste commencé la pépinière.
Après son premier cycle de chimio, Gill rentrerait à la maison pendant une semaine avant de retourner à l'hôpital pour plus de traitement dans un cycle en cours, donnant d'innombrables échantillons de sang, des biopsies de moelle osseuse et des tests de ponction lombaire et recevoir une chimiothérapie régulière dans sa colonne vertébrale. (Le seul point lumineux, dit-elle, était la dexaméthasone stéroïde, qui « peut vous faire vous sentir énormément mieux que vous.
En raison de la génétique sous-jacente à sa leucémie, son équipe médicale a recommandé une greffe de cellules souches. Avec ses antécédents dans la recherche médicale, elle savait que c'était une procédure risquée et qu'elle pouvait mourir en raison de la transplantation ou de son cancer du sang en rechute – et que même si elle réussit, cela allait la rendre très malade.
« J'avais été assez stoïque quand j'ai été diagnostiqué pour la première fois. Je l'ai traité comme un projet, comme » D'accord, vous devez vous débarrasser de ce cancer « . Plus cela a continué, plus j'ai peur.
Les traitements que Gill a reçues en préparation de la greffe de cellules souches donneurs étaient particulièrement durs, dit-elle, probablement le pire qu'elle ressentait tout au long du processus. Et puis après le traitement, elle a dû prendre des immunosuppresseurs pour empêcher les cellules souches de tourner son système immunitaire contre elle. Il y a eu de fréquents voyages à l'hôpital car elle n'était pas en mesure de garder la nourriture. Elle était constamment glaciale, portait des couches de manteaux et de cardigans et de couvertures et un chapeau à bobble la nuit.
« Je me souviens être allongé dans mon lit en regardant à travers les stores quand j'étais à la maison et en marquant les jours en regardant à quel point les lampadaires s'arrivaient en retard, parce que je pensais: » Chaque jour, je vais m'améliorer « . »
Cela a fonctionné: la greffe a été un succès et la leucémie de Gill est maintenant en rémission.
« J'ai eu beaucoup de chance. J'ai eu un très, très bon match donneur. Je ne sais toujours pas qui est mon donateur, mais je leur suis tellement reconnaissant de m'être inscrit pour faire quelque chose de si altruiste. Il ne fait aucun doute qu'ils m'ont sauvé la vie. »
Malgré cela, la vie de Gill n'est pas revenu à la normale. C'est devenu ce que de nombreux survivants du cancer décrivent comme une « nouvelle norme ». Elle est toujours affectée par la fatigue – pas la fatigue, mais plutôt un sentiment de « frapper un mur » si elle se pousse trop fort (même si elle dit qu'elle peut « dormir pour chaque pays du monde, pas seulement pour l'Angleterre »). D'autres effets secondaires ultérieurs ont inclus la ménopause précoce, le diabète induit par les stéroïdes, les cataractes, l'ostéomyélite dans les deux jambes et une sensibilité aux infections. Elle croit que sa cognition et sa mémoire ont également pris un coup.
Pourtant, malgré cela, Gill a trouvé une nouvelle vie en tant qu'ambassadeur de Blood Cancer UK, parlant à d'autres patients, chercheurs et politiciens à propos de tous, assis sur des panneaux d'entrevue pour l'organisme de bienfaisance, conseillant sur sa stratégie quinquennale et bien d'autres tâches.
« Nous (les survivants du cancer) disent tous que nous voulons rendre quelque chose, mais c'est vrai. J'ai gagné plus en étant impliqué avec Blood Cancer UK en tant qu'ambassadeur que tout ce que j'ai jamais fait auparavant. »
Elle a également relevé des défis à pied pour collecter des fonds pour le cancer du sang UK, Anthony Nolan et le Royal Marsden: trois organismes de bienfaisance qui l'ont énormément aidée au fil des ans.
Gill dit qu'en dépit de la terrible que son traitement, elle sait que d'autres ont connu bien pire. Mais elle tient également à souligner qu'au cours des 12 années depuis son traitement, les choses se sont améliorées et il y a de meilleurs traitements maintenant disponibles.
« Les médecins que je rencontre veulent tous voir des traitements plus gentils et plus ciblés », dit-elle. « Tout ce que nous pouvons faire pour améliorer les traitements afin que plus de gens puissent survivre à leur cancer du sang et moins de personnes doivent passer par des thérapies incroyablement sévères est un gagnant-gagnant. ».
