Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelleun groupe de chercheurs a évalué l’impact de l’intégration des données de séquençage du génome entier avec les résultats cliniques de 13 880 tumeurs provenant de 33 types de cancer, en évaluant le potentiel de soins de précision au sein du système national de santé (NHS) du Royaume-Uni par le biais du programme de lutte contre le cancer 100 000 génomes.
Arrière-plan
Au cours de la dernière décennie, le Royaume-Uni a connu une augmentation de 4 % des cas de cancer, soulignant la nécessité de tests moléculaires avancés du cancer, notamment des tests pour les gènes du cancer héréditaire et la pharmacogénomique. Le projet 100 000 Genomes, une initiative majeure du gouvernement britannique au sein du NHS, visait à normaliser le séquençage du génome entier (WGS) pour le cancer et les maladies rares à l’aide d’un pipeline bioinformatique à haut débit accrédité par l’Organisation internationale de normalisation (ISO).
Ce projet a évalué le rôle du WGS pour les patients atteints de cancer dans le NHS. Les patients ont accepté de lier leurs données génomiques à des dossiers de santé anonymisés dans un environnement de recherche sécurisé, favorisant ainsi la recherche sur le cancer. Les données ont contribué à la Bibliothèque nationale de recherche génomique, liées aux données longitudinales sur la santé, facilitant la recherche génomique et l’intégration des soins de santé. Le service de médecine génomique du NHS, créé en octobre 2018, exploite ces connaissances pour fournir des tests et des soins génomiques, garantissant un accès équitable et des tests complets via le répertoire national des tests génomiques. Ce répertoire standardise les méthodes de test, les cibles génétiques et les critères dans toute l’Angleterre.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour approfondir notre compréhension de la génomique du cancer et améliorer les stratégies de traitement personnalisées, améliorant ainsi les résultats pour les patients.
À propos de l’étude
Les méthodes utilisées dans la présente étude ont suivi des directives strictes pour garantir la qualité et l’exactitude. L’acide désoxyribonucléique (ADN) a été extrait des échantillons conformément aux instructions de manipulation des échantillons, nécessitant 10 µg d’ADN germinal et un minimum de 1,3 µg d’ADN tumoral pour la préparation de bibliothèques sans réaction en chaîne par polymérase (PCR) Illumina TruSeq. La préparation basée sur la PCR était une alternative en cas de quantités insuffisantes d’ADN. Dans certains scénarios, du tissu tumoral fixé au formol a été utilisé pour le WGS.
Le séquençage a été effectué sur la plateforme High-Throughput Sequencin (HiSeq), atteignant une couverture de 100 × pour les échantillons de tumeurs et de 30 × pour les échantillons normaux. Les contrôles de qualité comprenaient la garantie de données de séquençage adéquates de haute qualité, d’une couverture génomique suffisante, d’une faible contamination croisée entre patients et d’une qualité cohérente des données de séquençage, surveillées à l’aide d’une analyse en composantes principales.
Le pipeline Illumina North Star a été utilisé pour l’analyse WGS primaire, avec le logiciel ISAAC pour l’alignement des lectures. Malgré les limites d’ISAAC, tous les génomes ont été réalignés avec la plateforme Illumina Dragen pour une meilleure précision. L’appel de variantes impliquait plusieurs outils et filtres pour minimiser les faux positifs, garantissant ainsi la fiabilité de l’ensemble de données final.
Les aberrations du nombre de copies (CNA) ont été identifiées à l’aide de Canvas, tandis que Manta a été utilisé pour les variantes structurelles (SV) et les indels longs. L’exactitude des appels de variantes somatiques a été vérifiée pour l’accréditation ISO.
L’annotation et la création de rapports impliquaient l’alignement et le découpage des SNV et des petits indels, avec une annotation via des bases de données telles que Ensembl, Catalog Of Somatic Mutations In Cancer (COSMIC) et Clinical Variant Database (ClinVar). L’interprétation des CNA a pris en compte le rôle du gène dans le cancer, ne signalant que des changements significatifs. Une analyse de cooccurrence de petites variantes somatiques et de CNA a également été réalisée.
Pour la déclaration des variantes germinales, seules celles classées comme pathogènes ou probablement pathogènes dans ClinVar ont été prises en compte. Ces variantes ont été examinées au sein des comités consultatifs sur les tumeurs génomiques pour en vérifier la pertinence clinique.
L’étude a également analysé les signatures mutationnelles et la charge mutationnelle tumorale (TMB), en utilisant des outils tels que SigProfiler et des algorithmes tels que la détection du déficit de recombinaison homologue (HRDetect) et CHORD pour une évaluation complète.
Les ressources de données cliniques comprenaient des données sur les patients et les échantillons collectées via OpenClinica, complétées par des données du NHS England, de Public Health England et de l’Office for National Statistics. Ces données ont été liées à des informations génomiques pour corroborer les observations cliniques et déterminer le stade et le type de tumeur.
L’analyse de survie a utilisé le logiciel R, employant des tracés de Kaplan – Meier et des modèles à risques proportionnels de Cox. La date du décès a été obtenue, avec des données supplémentaires sur les événements de santé utilisées pour la censure à droite. Sur le plan éthique, la recherche a respecté toutes les réglementations pertinentes, avec l’approbation du comité d’éthique de la recherche de l’Est de l’Angleterre et de Cambridge Sud. Les participants, identifiés par des professionnels du NHS, ont fourni un consentement éclairé écrit.
Résultats de l’étude
Le programme de lutte contre le cancer du projet 100 000 Genomes, une initiative du NHS, a séquencé 16 358 paires tumeur-normale provenant de 15 241 patients atteints de cancer entre 2015 et 2019. Cette analyse approfondie du génome entier (WGA) a couvert 33 types de tumeurs, principalement des échantillons fraîchement congelés, avec des échantillons normaux appariés provenant principalement du sang.
L’étude a atteint une couverture de 100 × pour les échantillons de tumeurs et de 30 × pour les échantillons normaux, dépassant ainsi la couverture de la cohorte Cancer Genome Atlas (TCGA). Certaines catégories de tumeurs, comme les cancers hématologiques et pédiatriques, ont été exclues. La collecte d’échantillons a été confirmée en reliant les données génomiques aux ensembles de données du Service national d’enregistrement et d’analyse du cancer (NCRAS) et des statistiques sur les épisodes hospitaliers (HES).
Notamment, le carcinome invasif du sein, le sarcome, l’adénocarcinome du côlon et le carcinome rénal à cellules claires figuraient parmi les types de tumeurs les plus séquencés. La distribution des échantillons variait dans 13 NHS GMC en Angleterre, avec des variations significatives d’âge et de sexe biologique selon les types de tumeurs. Les informations sur le stade étaient disponibles pour la plupart des tumeurs, révélant un pourcentage élevé de cancers à un stade avancé dans certains types comme le carcinome séreux ovarien de haut grade et le mélanome cutané de la peau.
Dans le domaine de l’action clinique, le WGS a permis la détection d’un large éventail d’altérations génétiques, y compris des variantes somatiques et germinales. Ces résultats ont été intégrés dans des résultats génomiques standardisés et examinés par les Molecular Tumor Boards (GTAB). L’analyse a révélé un pourcentage élevé de tumeurs hébergeant des mutations dans les gènes recommandés par le National Genomic Test Directory (NGTDC), bien qu’une variabilité ait été observée selon les types de cancer. Cette variabilité souligne la nécessité d’une interprétation clinique personnalisée.
En outre, l’analyse a mis en évidence la présence de mutations dans des types de cancer pour lesquels elles ne sont actuellement pas indiquées pour les tests, suggérant de nouvelles voies de recrutement et d’examen des essais cliniques.
Le paysage des petites variantes somatiques était dominé par les mutations de la protéine tumorale P53 (TP53), avec des fréquences variables selon les différents types de cancer. PIK3CA était le deuxième gène le plus fréquemment modifié, avec des mutations couvrant plusieurs types de tumeurs. L’étude a également observé une forte prévalence d’amplifications ou de pertes de gènes clés dans tous les types de cancer. L’inclusion des fusions dans le NGTDC, en particulier dans les cancers du poumon, est devenue une norme de soins. De plus, l’étude a souligné l’importance des résultats de la lignée germinale, en particulier dans le carcinome séreux ovarien de haut grade, où un nombre important de patientes hébergeaient des variantes de la protéine de susceptibilité au cancer du sein de type 1 (BRCA1) et de BRCA2.
Des marqueurs pangénomiques tels que le statut TMB et HRD ont également été évalués, montrant une variation significative selon les types de cancer. Ces marqueurs deviennent de plus en plus importants pour prédire les résultats du traitement et orienter les décisions cliniques. La capacité de l’étude à relier les données WGS aux données cliniques réelles a permis une évaluation détaillée des résultats du traitement basée sur des marqueurs pangénomiques. Par exemple, le statut HRD était associé à de meilleurs résultats chez les patientes traitées avec des thérapies à base de platine, en particulier dans les carcinomes invasifs du sein et les carcinomes séreux ovariens de haut grade.
La cooccurrence de différents types de mutations a également été explorée, révélant des relations significatives entre les gains de copies et des oncogènes spécifiques. L’analyse de survie utilisant des données réelles a mis en évidence l’impact des mutations de certains gènes sur la survie globale, les mutations de l’inhibiteur 2A de la cycline-dépendante de la kinase (CDKN2A) étant notamment associées à de moins bons résultats. Cette analyse complète souligne la valeur de l’intégration des données génomiques et cliniques pour comprendre la génomique du cancer et améliorer les soins aux patients.
