Le syndrome d'Angelman est une maladie génétique rare causée par des mutations dans le gène héréditaire maternel. UBE3A Le syndrome de Down est un trouble du contrôle musculaire caractérisé par un mauvais contrôle musculaire, une élocution limitée, de l'épilepsie et des déficiences intellectuelles. Bien qu'il n'existe pas de traitement curatif pour cette maladie, de nouvelles recherches menées à la faculté de médecine de l'UNC ouvrent la voie à l'élaboration d'un tel traitement.
Ben Philpot, PhD, professeur distingué Kenan de biologie cellulaire et de physiologie à la faculté de médecine de l'UNC et directeur associé du centre de neurosciences de l'UNC, et son laboratoire ont identifié une petite molécule qui pourrait être sûre, délivrée de manière non invasive et capable de « réactiver » la mutation paternelle dormante UBE3A une copie du gène dans tout le cerveau, ce qui conduirait au bon fonctionnement des protéines et des cellules, équivalant à une sorte de thérapie génique pour les personnes atteintes du syndrome d'Angelman.
« Le composé que nous avons identifié s'est révélé très bien absorbé par les cerveaux en développement des modèles animaux », a déclaré Philpot, un éminent spécialiste du syndrome d'Angelman. « Il nous reste encore beaucoup de travail à faire avant de pouvoir lancer un essai clinique, mais cette petite molécule constitue un excellent point de départ pour développer un traitement sûr et efficace contre le syndrome d'Angelman. »
Mais ces résultats, qui ont été publiés dans Nature Communicationsmarque une étape majeure dans le domaine, selon Mark Zylka, professeur distingué WR Kenan Jr. de biologie cellulaire et de physiologie à la faculté de médecine de l'UNC et directeur du centre de neurosciences de l'UNC. Aucun autre composé à petite molécule n'a encore montré autant de promesses pour Angelman, a-t-il ajouté.
Contrairement à d’autres maladies monogéniques telles que la fibrose kystique et la drépanocytose, le syndrome d’Angelman présente un profil génétique unique. Les chercheurs ont découvert que les enfants atteints de ces maladies n’ont pas la copie héritée de la mère du gène UBE3A gène, tandis que la copie héritée du père UBE3A Le gène reste dormant dans les neurones, comme chez les individus neurotypiques. En règle générale, UBE3A aide à réguler les niveaux de protéines importantes ; l’absence d’une copie de travail entraîne de graves perturbations dans le développement du cerveau.
Pour des raisons qui ne sont pas entièrement claires, la copie paternelle de UBE3A est normalement « désactivé » dans les neurones de tout le cerveau. Ainsi, lorsque la copie maternelle du UBE3A Le gène est muté, ce qui entraîne une perte de la protéine UBE3A dans le cerveau. Philpot et d'autres chercheurs ont émis l'hypothèse que l'activation de la copie paternelle de UBE3A pourrait aider à traiter la maladie.
Hanna Vihma, PhD, chercheuse postdoctorale au laboratoire Philpot et première auteure de l'étude, et ses collègues ont examiné plus de 2 800 petites molécules d'une bibliothèque chimiogénétique de Pfizer pour déterminer si l'on pouvait activer puissamment la sérotonine paternelle. UBE3A dans des modèles de souris atteints du syndrome d’Angelman.
Les chercheurs ont génétiquement modifié des cellules neuronales de souris avec une protéine fluorescente qui brille lorsque le père UBE3A Le gène est activé. Après avoir traité les neurones avec plus de 2 800 petites molécules pendant 72 heures, les chercheurs ont comparé leurs milliers de cellules traitées à celles traitées avec du topotécan, une petite molécule connue pour activer le gène paternel. UBE3A mais n’avait aucune valeur thérapeutique dans les modèles animaux de la maladie.
(S)-PHA533533, un composé précédemment développé comme agent antitumoral, a provoqué l'expression par les neurones d'une lueur fluorescente qui rivalisait avec celle induite par le topotécan, ce qui signifie que son effet était suffisamment puissant pour allumer avec succès la lumière paternelle UBE3ALes chercheurs ont pu confirmer les mêmes résultats en utilisant des cellules souches pluripotentes induites dérivées d’humains atteints du syndrome d’Angelman, indiquant que ce composé a un potentiel clinique.
De plus, les chercheurs ont observé que (S)-PHA533533 présente une excellente biodisponibilité dans le cerveau en développement, ce qui signifie qu'il se déplace facilement vers sa cible et y reste. Ceci est remarquable dans la mesure où les thérapies génétiques précédentes pour le syndrome d'Angelman avaient une biodisponibilité plus limitée.
Nous avons précédemment montré que le topotécan, un inhibiteur de la topoisomérase, avait une très faible biodisponibilité dans des modèles de souris. Nous avons pu montrer que (S)-PHA533533 avait une meilleure absorption et que la même petite molécule pouvait être traduite dans les cellules neuronales d'origine humaine, ce qui est une découverte énorme. Cela signifie que ce composé, ou un composé similaire, a un véritable potentiel comme traitement pour les enfants.
Hanna Vihma, Ph. D., première auteure
Bien que (S)-PHA533533 semble prometteur, mais les chercheurs travaillent toujours à identifier la cible précise à l’intérieur des cellules qui provoque les effets souhaités du médicament. Philpot et ses collègues doivent également mener d’autres études pour affiner la chimie médicinale du médicament afin de garantir que le composé – ou une autre version de celui-ci – est sûr et efficace pour une utilisation future en milieu clinique.
« Il est peu probable que ce soit exactement le composé que nous utiliserions pour la clinique », a déclaré Philpot. En collaboration avec les chimistes médicinaux du laboratoire du Dr Jeff Aubé, le laboratoire Philpot travaille à l'identification de molécules similaires présentant des propriétés médicamenteuses et des profils de sécurité améliorés. « Cependant, cela nous donne un composé avec lequel nous pouvons travailler pour créer un composé encore meilleur qui pourrait être utilisé pour la clinique. »
Ce travail a été soutenu par la Angelman Syndrome Foundation, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke, le National Institute of Child Health and Human Development, la Simons Foundation, un accord de recherche sponsorisé entre l'Université de Caroline du Nord et Pfizer (à BDP) et Pinnacle Hill, LLC, une société de portefeuille de certains fonds gérés par Deerfield Management Company, LP (à BDP).
