La maladie d'Alzheimer pourrait être causée par une accumulation de graisse dans les cellules cérébrales

La maladie d'Alzheimer et les cellules cérébrales

Un nouveau étude publié dans la revue Nature examine les liens entre les gènes de risque d'Alzheimer et les gouttelettes lipidiques des microglies, qui sont des cellules immunitaires du cerveau.

Le gène le plus fortement corrélé au risque est le APOE gène. Il existe diverses formes de ce gène et celui qui porte le risque le plus élevé est APOE4.

APOE est impliqué dans le traitement des lipides et chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, l'activité du gène est montée en puissance dans les microglies.

L'augmentation de l'activité par APOE provoque l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans les cellules. Cependant, à ce jour, il n’est pas clair si cette accumulation est protectrice, bénigne ou nocive.

Détails de l'étude sur les cellules cérébrales et la maladie d'Alzheimer

Pour enquêter, les chercheurs ont analysé les tissus cérébraux de personnes décédées avec la maladie d'Alzheimer et d'un groupe témoin non atteint de la maladie d'Alzheimer.

Ils ont mesuré l’expression des gènes dans des cellules individuelles pour comprendre quels gènes sont « activés ».

Actualités médicales aujourd'hui s'est entretenu avec l'un des auteurs de l'étude, Michael Haney, PhD, professeur adjoint au département de pathologie de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.

Il a été surpris que ACSL1« un régulateur clé de la formation de gouttelettes lipidiques », était « l’un des gènes les plus régulés positivement dans la microglie ».

« C'est intéressant parce qu'Alois Alzheimer lui-même », qui a été le premier à décrire la maladie, « a remarqué des corps lipidiques dans les cellules gliales du cerveau de ses patients il y a plus de 100 ans, mais cela a reçu peu d'attention », a expliqué Haney.

Ensuite, les chercheurs ont utilisé une technique de coloration pour voir où se trouvaient ces cellules remplies de gouttelettes lipidiques dans le cerveau.

Ils ont déclaré avoir découvert que ces cellules contenant des lipides étaient regroupées autour de plaques protéiques. Cela pourrait signifier que les plaques jouent un rôle dans l’accumulation de lipides.

Pour tester cette théorie, les scientifiques ont traité les microglies avec des fibrilles amyloïdes, un composant majeur des plaques protéiques associées à la maladie d'Alzheimer.

Lorsqu’ils ont procédé ainsi, il y a eu une « forte augmentation » de l’accumulation de gouttelettes lipidiques, particulièrement prononcée en présence de APOE4.

Un nouveau potentiel de recherche sur la maladie d'Alzheimer

Pris ensemble, les auteurs estiment que leur étude « ouvre la possibilité d’une nouvelle hypothèse pour [lipid droplet]-pathogenèse médiée »dans la maladie d'Alzheimer.

Parler avec MNTHaney a résumé leurs résultats :

« Nous pensons que lorsque la microglie rencontre l'accumulation de protéines courante dans la maladie d'Alzheimer, un état pro-inflammatoire est déclenché dans la microglie, ce qui conduit à une régulation positive des enzymes de synthèse lipidique et à une accumulation de lipides dans des structures appelées gouttelettes lipidiques. »

Bien que l’accumulation de lipides dans les microglies soit une découverte nouvelle, les scientifiques ont déjà observé cette réponse. « Cela se produit également en dehors du cerveau lorsque les cellules immunitaires rencontrent des bactéries », a expliqué Haney.

« Nous pensons qu'un état similaire est déclenché dans ces cellules immunitaires du cerveau en réponse aux plaques, conduisant à une accumulation de lipides et à un état pro-inflammatoire et dommageable pour ces cellules », a-t-il ajouté.

Pas une théorie nouvelle mais importante

« Il s'agit d'une étude importante qui met en évidence l'importance du métabolisme lipidique dans la pathologie d'Alzheimer », a déclaréAlfred Fonteh, PhD, professeur agrégé de neurosciences et chef du laboratoire de biomarqueurs et de mécanismes de neuro-maladie au Département de neurosciences des Huntington Research Institutes en Californie.

« ​​Avec 50 pour cent du cerveau composé de lipides et plus de 20 ans d'analyses lipidomiques dans mon laboratoire montrant des changements substantiels dans les voies lipidiques, je ne suis pas surpris par ces résultats », a expliqué Fonteh, qui n'a pas participé à l'étude. à Actualités médicales aujourd'hui.

Fonteh a ajouté que les résultats de cette étude confirment ce qui était déjà connu avec « les détails supplémentaires d'un mécanisme qui peut expliquer le rôle des lipides dans la maladie d'Alzheimer ».

Des travaux antérieurs sur la maladie d'Alzheimer soutiennent-ils ces résultats ?

Actualités médicales aujourd'hui s'est également entretenu avec Hugo Bellen, PhD, et ses collègues du Baylor College of Medicine au Texas. Ils n’ont pas participé à cette étude, mais le laboratoire de Bellen étudie les bases moléculaires de la neurodégénérescence depuis plus de deux décennies.

Ils ont expliqué que l’étude des tissus post-mortem, bien qu’intéressante et importante, ne permet pas de comprendre comment ces conditions commencent. Les changements moléculaires à l’origine de la maladie d’Alzheimer commencent plusieurs années, voire plusieurs décennies, avant l’apparition des symptômes évidents.

Au moment de la mort, plusieurs années plus tard, il est beaucoup plus difficile de comprendre ce qui s'est passé dans le cerveau.

de Bellen recherche conclut que les espèces réactives de l’oxygène dommageables s’accumulent initialement en raison de problèmes mitochondriaux dans les neurones. Ceux-ci déclenchent la production de lipides.

Ces lipides toxiques et peroxydés sont ensuite transportés via l'APOE pour former des gouttelettes lipidiques dans les cellules gliales. Ces gouttelettes lipidiques favorisent la dégradation des lipides peroxydés, ce qui protège les neurones des dommages.

Ils ont montré que l'allèle à risque d'Alzheimer, APOE4, est un allèle de perte de fonction pour ce processus de transfert lipidique. La perte d’APOE – ou de toute autre protéine nécessaire au transport des lipides dans cette voie – entraîne la disparition des neurones à mesure que les lipides peroxydés toxiques s’accumulent dans le système.

Une piste vers de nouveaux traitements contre la maladie d'Alzheimer ?

Les auteurs de la nouvelle étude espèrent que se concentrer sur le rôle de l’accumulation de lipides pourrait contribuer à générer de nouvelles façons de traiter la maladie d’Alzheimer à l’avenir.

Il reste cependant des défis à relever.

« L'un des principaux défis dans la conception de médicaments ciblant ces lipides ou les gènes de risque de la maladie d'Alzheimer qui transportent les lipides est que ces lipides et les protéines liées aux lipides jouent un rôle important en dehors du cerveau dans des processus que vous ne voulez pas perturber », a déclaré Haney. .

En d’autres termes, dit-il, nous devons trouver un moyen de cibler uniquement l’accumulation de lipides au bon endroit, et pas seulement les lipides en général, car cela entraînerait toute une série d’autres difficultés.

Cependant, Haney a bon espoir : « Je pense que cela pourrait être possible avec une meilleure compréhension de la manière dont cette accumulation se produit spécifiquement dans les microglies et des facteurs dommageables qu’elles pourraient sécrèter. »

Fonteh a noté que «[l]Le métabolisme des ipides est extraordinairement complexe et implique de nombreuses autres enzymes qui peuvent être altérées dans la maladie d'Alzheimer.

« L’aspect important de cette étude est qu’il n’y a pas de solution universelle », a-t-il déclaré. Il a exprimé l’espoir qu’à terme, nous pourrions ouvrir la porte à un traitement plus personnalisé : « Le défi sera de tenir compte de la génétique, de l’alimentation et d’autres facteurs liés au mode de vie lors de la conception de médicaments. »

Haney prévoit également de poursuivre ce travail.

« Dans mon nouveau laboratoire, je prévois de caractériser davantage la variété de maladies dans lesquelles les microglies accumulent des gouttelettes lipidiques, comment elles accumulent ces lipides et comment elles pourraient endommager les neurones voisins », a-t-il déclaré.