Pendant le développement, les cellules se développent, se développent et migrent pour générer des tissus et des organes de manière très contrôlée. De nombreuses voies intracellulaires – série de cascades de signalisation dans une cellule – régulent ces actions pour éviter une croissance non programmée qui pourrait entraîner des malformations ou un cancer. L'une de ces voies est l'axe PTEN / PI3K, une série complexe de réactions chimiques parfaitement équilibrées.
Les mutations du gène PTEN entraînent généralement la suractivation de PI3K et le déséquilibre du système. Cela peut déclencher le début de différents types de cancer, comme le sein et la prostate, et lorsqu'il est présent dans la lignée germinale, provoque plusieurs troubles. Du point de vue clinique, ces troubles sont regroupés sous l'égide du syndrome tumoral de Hamartome PTEN (PHTS), produisant un spectre très hétérogène d'effets sur les patients à résoudre, principalement en raison de la mauvaise compréhension de la maladie. Précisément, la compréhension limitée de l'origine des phénotypes liés au PHT a entravé le développement de modèles précliniques et la mise en œuvre de thérapies moléculaires.
Ce que les scientifiques savent, c'est que les mutations PI3K affectant les cellules endothéliales, celles qui bordent la couche intérieure des vaisseaux sanguins, conduisent à des malformations vasculaires. Sans surprise, jusqu'à des patients atteints de PHT sur deux développent également des malformations vasculaires pendant la petite enfance. Ces lésions sont associées à une douleur intense et un gonflement, à la chirurgie et à l'embolisation – le blocage délibéré des vaisseaux affectés – comme principales stratégies thérapeutiques. Cependant, selon la localisation et l'extension, ces stratégies pourraient ne pas être possibles, laissant les patients sans autre option thérapeutique.
Le groupe de pathobiologie endothéliale et de microenvironnement de l'Institut Josep Carreras, dirigé par le Dr Mariona Graupera, avec le Dr Sandra Castillo, ancien membre de laboratoire et actuellement chercheur au SDJ Pediatric Cancer Center Barcelone, et le Dr Eulàlia Baselga, chef de la parcelle de la pédiatrie à l'hôpital Sant Joan Deu malformations. Après une analyse approfondie des biopsies et des cellules endothéliales dérivées du patient, ils ont découvert que les patients atteints de PHTS avaient remplacé l'une de leurs copies Fonctionnelles PTEN par une des copies non fonctionnelles, dans un mécanisme appelé « désomalie uniparentale ». Dans une série d'expériences chez la souris, ils pourraient démontrer que cette altération pourrait expliquer la plupart des effets observés par la suite dans le système vasculaire.
Cette découverte génétique, récemment publiée au High Impact Scientific Journal Découverte de cancerde l'American Association for Cancer Research, leur a permis de générer le premier modèle de souris de malformations vasculaires liées aux PHT et de l'utiliser comme une référence pour étudier les effets de deux médicaments anticancéreux connus pour contrebalancer l'action PI3K, comme le ferait PTEN en cas de présent. Les études ont identifié que le blocage des effecteurs en aval PI3K – en baisse dans la cascade métabolique – avec la rapamycine ou les inhibiteurs de capivasertib réduisent considérablement la croissance vasculaire. Cependant, l'inhibition spécifique de PI3K avec Alpelisib ne donne aucun avantage substantiel. Compte tenu de ces résultats, l'équipe fournit, comme preuve de concept pour l'activité clinique, le traitement hors AMM avec de la rapamycine de deux patients atteints de PHT qui ont en effet montré une prolifération vasculaire réduite et une douleur associée aux lésions abrogées.
Ces nouvelles résultats sont d'une importance capitale car la capacité d'arrêter les effets du PHTS dès le début améliorerait considérablement la survie et la qualité de vie des patients. De plus, le PHTS est généralement diagnostiqué lorsque le cancer s'est déjà développé chez les adultes. Étant donné que les malformations vasculaires sont des manifestations pédiatriques du PHTS, nous pensons que cela offre une opportunité clinique unique pour le diagnostic précoce.
Cette recherche a été financée par la PTEN Research Foundation, le ministère espagnol des sciences, l'innovation et les universités d'Espagne et la Fondation « La Caixa ».
