Peu de temps après son apparition fin 2019, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a provoqué une vague dévastatrice d’infections, d’hospitalisations et de décès dans le monde. L’infection par le SRAS-CoV-2 provoque la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), qui est associée à un large éventail de caractéristiques cliniques et à un pronostic imprévisible.
Dans un récent iScience étude pré-preuve du journal, les auteurs présentent des preuves que le COVID-19 grave et persistant peut partager une caractéristique immunologique sous-jacente commune. Ces résultats pourraient aider à identifier les patients à risque plus élevé de maladie à long terme.
Étude: Réponse immunitaire au SRAS-Cov-2 dans les maladies graves et les longs COVID-19. Crédit d’image : Alexey Boldin/Shutterstock.com
Sommaire
Introduction
Le SRAS-CoV-2 infecte plusieurs types de cellules après s’être lié au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) pour gagner l’entrée cellulaire. Le récepteur ACE2 se trouve à la surface des cellules des voies respiratoires humaines, des cellules endothéliales du système vasculaire cérébral, des cellules musculaires lisses des parois des vaisseaux sanguins, ainsi que de plusieurs types de cellules dans le tractus gastro-intestinal.
Une quantité considérable de recherches s’est concentrée sur l’identification des caractéristiques de l’infection par le SRAS-CoV-2 et de la réponse immunitaire. Les études de modélisation, par exemple, peuvent être utiles pour prédire les caractéristiques qui aggravent le COVID-19 en perturbant l’environnement immunologique et/ou conduisent à une maladie chronique connue sous le nom de séquelles post-aiguës du COVID-19 (PASC) ou long Covid.
Par exemple, certains modèles ont imité la propagation du SRAS-CoV-2 et la réponse immunitaire qui s’ensuit dans les poumons. D’autres ont simulé l’entrée du SRAS-CoV-2 et sa réplication dans les cellules épithéliales, suivies de sa propagation dans la circulation et de l’inflammation systémique et des anomalies de la coagulation qui en résultent.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs examinent comment le SRAS-CoV-2 influence les cellules immunitaires, les cytokines, ainsi que d’autres molécules associées dans un réseau d’interactions. Les auteurs discutent également de l’effet des facteurs liés à l’âge sur la gravité de la COVID-19.
IFN1 et DC pendant l’infection
L’interféron de type 1 (IFN1) est une cytokine puissante et précoce libérée par les cellules infectées par le virus.
Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules immunitaires primaires qui contribuent à l’immunité innée. Les cellules DC souffrent également d’une perte de fonction avec l’âge, comme en témoigne leur capacité réduite à migrer et à effectuer une phagocytose. Néanmoins, les DC resteront abondantes et posséderont le même phénotype.
Les DC se transforment en cellules présentatrices d’antigène (APC) lorsqu’elles rencontrent des antigènes viraux au début de l’infection ; ainsi, les niveaux de DC augmentent rapidement après l’apparition des symptômes. Les APC se déplacent dans les ganglions lymphatiques locaux et prolifèrent, tout en incitant les lymphocytes T CD4 naïfs à se différencier en cellules T auxiliaires de type 1 (Th1) et en cellules auxiliaires folliculaires T (Tfh).
Des recherches antérieures ont montré un déclin persistant des DC CD1c+ jusqu’à sept mois après la résolution du COVID-19, quelle que soit la gravité initiale de la maladie.
Les APC et la Tfh des ganglions lymphatiques provoquent la différenciation et la prolifération des lymphocytes B naïfs en lymphocytes B producteurs d’anticorps. Ces cellules favorisent également la différenciation des lymphocytes T CD8 naïfs en lymphocytes T cytotoxiques (CTL) qui se déplacent vers les sites d’infection. Les CTL tuent les cellules infectées, provoquant une forte baisse du nombre, tandis que certains des virions nouvellement produits dans les cellules infectées se dégradent à un rythme beaucoup plus lent.
Résultats de l’étude
Le modèle utilisé dans la présente étude a prédit qu’une faible activité APC avec des réponses IFN1 altérées était associée à une augmentation immédiate de la charge virale qui a culminé deux heures après l’infection. Cela s’est accompagné de charges virales persistantes plus élevées qui étaient attribuables à une augmentation des cellules infectées.
La signalisation IFN1 affecte profondément la suppression de la réplication virale dans les cellules infectées.”
L’augmentation initiale de la charge virale a été suivie d’une baisse. Après avoir atteint son point le plus bas, une lente montée vers l’équilibre s’est produite. Le modèle a également rapporté que la production d’IFN1 est dérégulée à la fois par le SRAS-CoV-2 et l’âge.
Le SRAS-CoV-2 peut échapper aux réponses antivirales déclenchées par l’IFN1. Étant donné que les cellules infectées augmentent à un rythme beaucoup plus rapide que les APC exposés à l’antigène, les niveaux d’IFN1 devraient diminuer simultanément avec une faible activité des APC.
Chute chronique de DC et PASC
Le modèle a également confirmé une diminution des DC au fil du temps par rapport aux donneurs sains, entraînant ainsi une persistance virale et une inflammation induite par les DC. Une réduction rapide des niveaux de DC a été observée dans l’infection aiguë, avec une augmentation subséquente en dessous de la ligne de base par la suite. Le déclin initial a été attribué à la persistance d’un virus indétectable chez l’hôte.
Dans ce modèle, la diminution persistante des CD pendant l’infection aiguë, ainsi qu’après la résolution clinique, est associée à une inflammation chronique qui se manifeste par le PASC.
De même, dans le syndrome inflammatoire multisystémique chez l’enfant (MIS-C), les CD semblent diminuer avec le temps. Ces patients présentent également moins de monocytes non classiques et un ensemble de cellules tueuses naturelles (NK), indiquant ainsi que cette réponse joue également un rôle dans l’inflammation continue signalée chez les enfants ayant déjà été infectés par le SRAS-CoV-2.
Vieillissement et COVID-19
Avec le vieillissement, la puissance immunologique est également perdue. Les nouvelles infections sont plus fréquentes et les infections latentes peuvent devenir actives, toutes deux tendant à aggraver la gravité de la maladie.
Notamment, les personnes âgées sont disproportionnellement plus susceptibles de développer une forme sévère de COVID-19. Cela pourrait s’expliquer par la présence d’auto-anticorps IFN1 croissants observés chez les patients de plus de 70 ans, ainsi que chez plus d’un patient sur cinq qui a succombé au COVID-19.
La réduction significative des CTL conduit à la persistance de l’infection, ce qui peut expliquer une clairance virale retardée, même à des charges virales modérées. Une telle baisse, même d’un ordre de grandeur comme on le voit avec l’âge, n’a pas affecté la charge virale initiale.
Pris ensemble, les résultats ci-dessus indiquent que tous les patients qui présentent une déficience partielle de l’immunité innée et/ou acquise en raison d’une inflammation et d’une maladie (immune) sont également potentiellement à haut risque de COVID-19 grave, voire mortel..”
Avec des réponses antivirales de plus en plus robustes, la probabilité d’une clairance virale complète est améliorée. Lorsque le SRAS-CoV-2 persiste à un rythme constant, le risque de PASC augmente.
Conséquences
Le modèle suggère que même les charges modérées de SRAS-CoV-2 ne sont pas éliminées par de nombreux patients, sinon la plupart, dont l’immunité est affaiblie, car leur système immunitaire ne parvient pas à arrêter la réplication virale. La persistance du SRAS-CoV-2 dans le temps a été rapportée dans diverses études antérieures.
Ainsi, le PASC est plus probablement le résultat de la persistance à long terme du SRAS-CoV-2 dans divers tissus, plutôt que des effets persistants d’une lésion tissulaire induite par le virus ou de l’inflammation ou de lésions thrombotiques pendant la maladie aiguë.
La diminution chronique des DC est attribuable à leur migration dans les sites enflammés en raison de la présence du SARS-CoV-2 dans le long Covid. Cette prédiction est étayée par le déclin qui l’accompagne de certaines autres cellules immunitaires innées.
Autrement dit, le modèle suggère que «l’élimination réussie du virus dépend de la capacité de la réponse immunitaire de l’hôte qui est directement liée à la charge virale.”
Les études futures devraient également identifier l’infectiosité de ces patients et de meilleures stratégies de gestion du PASC.
