Dans la maladie d’Alzheimer et d’autres démences neurodégénératives, les protéines qui jouent normalement un rôle dans les tissus cérébraux sains se détériorent, s’agglutinant pour former des plaques et des enchevêtrements insolubles lorsque les neurones se fanent et meurent. La manière exacte dont ces protéines sont liées à la maladie – et si elles peuvent être ciblées d’une manière ou d’une autre pour ralentir, arrêter ou inverser sa progression – reste un problème difficile. Une nouvelle recherche de l’Université de Californie à Davis révèle un nouveau rôle dans le fonctionnement de l’une de ces protéines, tau, dans les cellules nerveuses saines, ce qui nous rapproche de la compréhension de son implication dans la pathologie. Le travail a été publié le 22 août dans Nature Chimie Biologie.
La protéine Tau est impliquée dans un large éventail de maladies neurodégénératives, a déclaré Kassandra Ori-McKenney, professeur agrégé au Département de biologie moléculaire et cellulaire de l’UC Davis et auteur correspondant de l’article. Le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer contient des enchevêtrements de protéine tau et des plaques d’une autre protéine, la bêta-amyloïde. Cependant, les enchevêtrements de protéines tau se produisent également dans une variété de maladies, collectivement appelées «tauopathies», et d’autres conditions neurodégénératives, y compris à la suite d’une lésion cérébrale traumatique.
On pensait que le tau « sain » existe sous forme de molécules protéiques uniques et que le tau provoque la maladie lorsqu’il s’agglutine avec d’autres protéines tau, formant les enchevêtrements de tau insolubles. Mais en 2019, Ori-McKenney et Richard McKenney, professeur agrégé dans le même département, ont montré que le tau sain pouvait s’auto-associer et se séparer à nouveau, révélant que l’auto-association des molécules tau ne conduisait pas nécessairement toujours à la pathologie.
Dans sa forme naturelle, le tau peut s’auto-assembler et se désassembler, alors quel est le point de basculement qui produit une forme où il ne peut pas se désassembler et forme un enchevêtrement ? »
Kassandra Ori-McKenney, professeur agrégé au département de biologie moléculaire et cellulaire de l’UC Davis
Tau associé aux microtubules
Tau fait partie d’un groupe de protéines présentes dans toutes sortes de cellules, des amibes unicellulaires aux insectes en passant par les humains, qui s’associent aux microtubules, de gros filaments protéiques qui remplissent l’intérieur des cellules. Les microtubules fournissent un cadre dans la cellule qui fournit la structure et l’organisation, tout en permettant aux éléments de se déplacer dans la cellule et à la cellule elle-même de se déplacer. Pour que ces choses se produisent, les microtubules doivent interagir avec de nombreuses autres protéines.
Leur article de 2019 a montré que des molécules tau saines pouvaient s’assembler les unes aux autres, formant une « enveloppe » autour des microtubules, un nouveau comportement qui, selon les auteurs, pourrait jouer un rôle régulateur en rendant plus difficile ou plus facile l’attachement de certaines autres protéines. microtubules.
Dans le nouvel article, Ori-McKenney, McKenney et leurs collaborateurs en République tchèque ont réalisé une série d’expériences avec des protéines tau et des microtubules isolés. Ils ont découvert que non seulement le tau peut s’auto-assembler pour former une enveloppe autour des microtubules, mais que lorsqu’il le fait, il comprime le microtubule dans une forme plus compacte. Il peut le faire parce que les microtubules sont constitués de paires (dimères) de protéines de tubuline individuelles, et il y a un peu de spongieux – environ deux angströms – entre les dimères.
Cela signifie que la protéine tau peut modifier le compactage le long d’une longueur de microtubule, ce qui à son tour affecte la façon dont d’autres protéines s’y attachent. Par exemple, la kinésine-1, une protéine motrice qui peut se déplacer le long des microtubules, ne se fixera qu’à un microtubule élargi.
L’équipe a également examiné d’autres protéines évolutivement liées à tau, les protéines associées aux microtubules (MAP) 2 et 4. MAP2, ont-ils découvert, se comporte comme tau et peut compacter les microtubules, mais pas MAP4. Ces résultats suggèrent que tau et MAP2 pourraient avoir développé la capacité de compacter les microtubules pour des fonctions spécifiques au sein des cellules. Fait intéressant, les deux protéines se trouvent en grande partie uniquement dans le système nerveux, tandis que MAP4 se trouve dans la plupart des tissus du corps, ce qui suggère que les rôles de tau et de MAP2 dans le compactage des microtubules peuvent être très importants dans les neurones.
Ni MAP2 ni MAP4 ne sont connus pour être associés à des états pathologiques. Dans des travaux futurs, les chercheurs espèrent comprendre les étapes entre l’auto-assemblage sain de tau et les enchevêtrements irréversibles pathologiques et les rôles de ces protéines dans différents organismes.
