Depuis le début de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), il y a eu plus de 100 millions d’infections documentées et plus de 2,1 millions de décès. La lutte pour contenir la propagation du virus se poursuit, exacerbée par l’incertitude entourant ses manifestations cliniques.
Les thérapies antivirales efficaces ont été difficiles à trouver, et la plupart des gouvernements ont mis leur foi dans les vaccins à la place. Même pour ceux qui survivent au COVID-19 sévère ou critique, des complications à long terme peuvent survenir, parmi les plus graves étant la fibrose pulmonaire.
Un nouvel article publié dans la revue Médicaments décrit le potentiel du médicament spironolactone, un diurétique et un anti-androgène épargnant le potassium, pour prévenir ou atténuer la gravité de la pneumonie à COVID-19 et pour prévenir la fibrose pulmonaire.
Sommaire
Spironolactone
La spironolactone est un médicament anti-hypertenseur et anti-androgène sûr largement utilisé. Il antagonise les récepteurs minéralocorticoïdes (MR). Il affecte également l’expression du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), tout en réduisant l’activité de la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2).
Activité RAAS
Son activité sur le RAAS via sa suppression de l’activité des récepteurs minéralocorticoïdes réduit la synthèse du collagène et pourrait aider à corriger la signalisation du RAAS perturbée dans la pneumonie associée au COVID-19. L’aldostérone, la dernière étape du RAAS, médie 90% de toute l’activité des minéralocorticoïdes surrénaliens, étant cruciale dans sa régulation du sodium, du potassium et des fluides corporels.
La synthèse de l’aldostérone est médiée par le gène CYP11B2, en réponse à une stimulation par l’angiotensine II et à une augmentation des concentrations d’ions potassium extracellulaires. Les récepteurs minéralocorticoïdes se trouvent dans un large éventail de tissus, permettant à l’aldostérone d’avoir des effets étendus sur le corps, plutôt que d’être simplement une hormone rénale minéralocorticoïde.
En particulier, l’aldostérone médie l’inflammation et module le métabolisme énergétique, y compris la synthèse du collagène, dans de nombreux tissus.
Activité anti-androgène
La spironolactone inhibe également l’expression androgéno-dépendante de TMPRSS2, qui intervient dans la fusion membranaire des cellules virales et l’entrée virale. Cette protéase réagit également aux androgènes.
Son action anti-androgène peut également être essentielle dans sa capacité à prévenir les lésions pulmonaires aiguës (ALI) dans COVID-19. C’est d’autant plus que le sexe masculin, l’obésité et l’hypertension sont tous connus pour être des facteurs de risque de résultat indésirable du COVID-19. Alors que les hommes et les femmes ont un risque égal d’infection par le SRAS-CoV-2, les hommes courent le double du risque de mortalité par COVID-19 par rapport aux femmes.
Encore une fois, la perte de cheveux masculine chez les patients hospitalisés COVID-19 semble soutenir l’association de la gravité avec les niveaux d’androgènes. Dans une étude, les deux tiers des patients atteints de COVID-19 avaient une alopécie androgénétique. Les personnes d’origine afro-américaine ont également 6 à 16 fois le nombre de décès par rapport aux patients d’autres ethnies.
Activité anti-inflammatoire
La spironolactone a le potentiel de moduler la libération de cytokines inflammatoires, y compris le TNF-α et le MCP-1, l’IL-2, l’IL-6, l’IL-15 et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). Ceci est important compte tenu de l’état hyperinflammatoire associé au COVID-19 sévère, qui conduit souvent au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) dans cette condition.
Ces patients présentent des réponses inflammatoires exagérées («tempêtes de cytokines»), avec une augmentation des lymphocytes T Th17 pro-inflammatoires et une activation des lymphocytes T CD8 + cytotoxiques. La spironolactone pourrait empêcher ces changements de polarisation.
Activité anti-fibrotique
Certaines études antérieures ont suggéré que l’aldostérone fait partie des «principaux régulateurs du remodelage de la matrice extracellulaire». Cette hormone affecte la matrice extracellulaire et prévient la fibrose via ses effets sur la synthèse du collagène. La spironolactone mérite une étude en tant qu’inhibiteur potentiel sûr de la fibrose pulmonaire dans COVID-19.
Protection antioxydante
Enfin, la spironolactone a une activité antioxydante, qui pourrait protéger les tissus contre le stress oxydatif déclenché par le SRAS-CoV-2. Cela pourrait avoir un avantage important dans la prévention des effets indésirables de l’infection au COVID-19.
Spironolactone dans l’insuffisance cardiaque
La spironolactone a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de l’insuffisance cardiaque due à plusieurs causes. Elle peut réduire à la fois le nombre de décès et les épisodes d’hospitalisation chez ces patients. Certaines études indiquent qu’il peut réduire la fibrose cardiaque chronique, tout en traitant l’hypertension dans l’insuffisance cardiaque.
La spironolactone pourrait également prévenir la fibrose pulmonaire; cependant, seules des études animales sont disponibles pour étayer cette allégation.
Spironolactone dans COVID-19
On pense que le récepteur de la cellule hôte, ACE2 et TMPRSS2, sur la membrane cellulaire, sont nécessaires pour l’entrée virale dans les cellules. L’expression de ces deux protéines est à son plus haut niveau sur les cellules pneumocytaires de type 2 de la cavité nasale, ce qui pourrait expliquer les caractéristiques cliniques du COVID-19.
L’expression excessive d’ACE2 chez les patients hypertendus et obèses, et l’expression élevée de TMPRSS2 chez les personnes qui ont des niveaux élevés d’androgènes, sont des facteurs qui augmentent le risque de COVID-19.
La spironolactone, étant un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et un antiandrogène, a de multiples actions utiles dans COVID-19. Ses effets sur le RAAS pourraient aider à corriger la signalisation RAAS perturbée dans la pneumonie associée au COVID-19.
Dans ce contexte, la spironolactone et son promédicament, le canrénoate de potassium, peuvent présenter des avantages importants dans le traitement des patients atteints de pneumonie à COVID-19 via son activité sur les récepteurs aux androgènes, son inhibition de l’aldostérone, sa suppression de l’activité fibrotique et ses actions anti-inflammatoires. Ses actions progestatives constituent un obstacle important à son acceptation généralisée chez les patients de sexe masculin.
Malgré cela, «il semble être un candidat médicament idéal non seulement pour lutter contre les complications graves et à long terme de l’infection sévère du SRAS-CoV-2, mais aussi pour le traitement prophylactique et précoce du COVID-19.»
