La tolérance immunitaire dans l’hémophilie peut être modulée par le facteur d’activation des cellules B

Un groupe de scientifiques vient de faire une découverte clé qui pourrait prévenir et éradiquer les réponses immunitaires qui conduisent à l’échec du traitement chez environ un tiers des personnes atteintes d’hémophilie A.

L’hémophilie est le trouble hémorragique héréditaire grave le plus courant chez les hommes. La maladie touche 1 homme sur 10 000 dans le monde et résulte d’une carence en facteur VIII de coagulation sanguine (FVIII).

Les enfants et les adultes atteints d’hémophilie A (80% de toute l’hémophilie) reçoivent un traitement qui consiste à infuser la protéine FVIII dans la circulation sanguine. Cependant, environ 30% d’entre eux développent une réponse immunitaire sous forme d’anticorps anti-FVIII (inhibiteurs), rendant le traitement inefficace et augmentant le risque de mortalité.

Pour les patients positifs aux inhibiteurs, les options d’induction de la tolérance immunitaire (ITI) sont rares, coûteuses et invasives. Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de l’Indiana, de l’hôpital pour enfants de Philadelphie et de l’Université de Pennsylvanie ont uni leurs efforts pour explorer les réponses immunitaires au FVIII dans le cadre d’une initiative U54 financée par les NIH.

L’étude, dirigée par Moanaro Biswas, PhD, de l’IU School of Medicine, et Valder R. Arruda, MD, PhD, du Children’s Hospital de Philadelphie et de l’Université de Pennsylvanie, s’intitule «Le facteur d’activation des cellules B module la réponse immunitaire du facteur VIII dans l’hémophilie , « et a été publié dans le Journal d’investigation clinique plus tôt ce mois-ci. Bhavya Doshi, MD, de l’hôpital pour enfants de Philadelphie, tout comme le premier auteur.

Dans ce document, le groupe a utilisé des échantillons de plasma de patients atteints d’hémophilie A pédiatriques et adultes et des modèles animaux pour déterminer si le BAFF joue un rôle dans la génération et le maintien des inhibiteurs du FVIII.

Ils ont également examiné la combinaison d’anticorps anti-BAFF dans une approche ITI avec un anticorps CD20 (rituximab). Le rituximab seul a montré des résultats mitigés dans l’éradication des inhibiteurs lorsqu’il était utilisé seul dans des études antérieures sur l’hémophilie A.

Les principales conclusions de l’étude comprennent:

• Les taux plasmatiques de BAFF sont plus élevés chez les patients hémophiles A pédiatriques et adultes atteints d’inhibiteurs du FVIII persistants et sont en corrélation avec les titres d’anticorps FVIII, ce qui suggère que le BAFF pourrait être un signe avant-coureur d’une réponse immunitaire humorale continue au FVIII
• Une augmentation des taux de BAFF après un traitement à base de rituximab empêche la tolérance au FVIII.
• Le blocage du BAFF est efficace dans la prévention des inhibiteurs du FVIII chez un modèle animal d’hémophilie A.
• La thérapie combinée d’anticorps monoclonaux CD20 / BAFF induit une tolérance dans un modèle animal d’hémophilie A avec des inhibiteurs du FVIII établis. Cela est dû à un effet concerté de la thérapie combinée sur les cellules B mémoire et les plasmocytes.

Ensuite, le groupe effectuera des études mécanistiques approfondies pour identifier d’autres modificateurs de BAFF, qui peuvent fournir des informations supplémentaires sur les voies menant à l’élévation du BAFF et à la formation d’inhibiteurs.

Ces données ont également un potentiel traductionnel important pour l’inhibiteur de l’hémophilie A, car il existe un anticorps anti-BAFF approuvé par la FDA actuellement utilisé dans le cadre de régimes immunosuppresseurs pour les maladies auto-immunes.