Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont développé des anticorps bispécifiques (bsAbs) contre les sous-lignées Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Sommaire
Arrière plan
L’évolution du SRAS-CoV-2 est l’une des préoccupations majeures de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours. De nombreuses lignées ont émergé; certains sont devenus dominants tandis que d’autres ont diminué. Le SRAS-CoV-2 Omicron a été signalé pour la première fois en novembre 2021 en Afrique du Sud, qui est ensuite devenu la variante prédominante dans de nombreux pays. Les mutations de la protéine de pointe d’Omicron ont réduit l’efficacité des vaccins contre le SRAS-CoV-2 et des anticorps monoclonaux thérapeutiques (mAbs).
Plusieurs sous-lignées ont émergé de la lignée Omicron originale; ceux-ci incluent BA.1, BA.2, BA.3 et BA.4/5. Bien que plusieurs vaccins aient été développés, les mAb thérapeutiques sont essentiels pour le traitement du COVID-19, en particulier pour les patients hospitalisés. Notamment, quelques mAb ont conservé une activité contre toutes les sous-lignées Omicron.
Ainsi, il est essentiel de continuer à développer des contre-mesures comme de nouveaux anticorps thérapeutiques.
L’étude et les conclusions
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont développé et caractérisé les bsAb contre le SARS-CoV-2 Omicron en utilisant quatre mAb précédemment développés. Contrairement aux cocktails d’anticorps, les bsAb pourraient cibler deux antigènes. Cinq bsAb ont été développés via la technologie CrossMab bispécifique bouton-dans-trou (KIH) en utilisant la liaison à l’antigène fragmentaire (Fun B) bras de quatre mAb – PC.03, MB.02 et MB.08, et clone 13A. Les bsAb résultants étaient CoV2-0203, CoV2-0208, CoV2-0213, CoV2-0813 et CoV2-0803.
Un test immuno-enzymatique (ELISA) a été réalisé avec quatre protéines RBD recombinantes des variantes SARS-CoV-2 WA-1, Delta, Omicron BA.1 et BA.2. Le sotrovimab (S309), un mAb clinique, a également été inclus dans les évaluations. Seuls le CoV2-0813 et le CoV2-0213 ont montré des concentrations efficaces demi-maximales significativement inférieures (EC50) à quatre protéines RBD, tandis que les autres avaient une CE inférieure50 valeurs contre une ou deux protéines RBD. De plus, CoV2-0213 et CoV2-0813 ont concurrencé l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) pour RBD.
Dans les essais de neutralisation de pseudovirus, S309 a conservé une activité neutralisante contre BA.1 et BA.1.1, bien qu’elle ait diminué de 30 fois contre BA.2. En revanche, le CoV2-0213 a montré une large activité de neutralisation et neutralisé BA.1, BA.1.1 et BA.2. Le CoV2-0213 était 78 fois plus puissant contre BA.2 que S309. De plus, CoV2-0203 et CoV2-0208 ont présenté une activité neutralisante spécifique à Omicron.
Le CoV2-0203 était puissant contre les trois sous-lignées, bien que 1,5 fois plus faible contre BA.1 et BA.1.1 que le CoV2-0213. L’activité de CoV2-0203 contre BA.2 était comparable à celle de S309. L’équipe a estimé l’affinité obligatoire de CoV2-0213 avec des protéines de RBD de trois sous-variantes d’Omicron utilisant l’interférométrie de biocouche (BLI). BLI a révélé une forte affinité du CoV2-0213 pour les RBD BA.1 et BA.2.
En outre, les structures de cryo-microscopie électronique (EM) du CoV2-0213 avec l’un de ses Fun B bras (MB.02) complexés avec plusieurs variantes de pointe ont été résolus. Deux conformations du trimère de pointe ont été identifiées, l’une avec un état un RBD-up et l’autre avec deux conformations RBD-up. Le trimère de pointe était lié à trois Fun Bs, un par RBD dans l’une ou l’autre conformation. La liaison MB.02 a provoqué la flexibilité du pic RBD, en particulier à l’état haut.
La réactivité croisée du CoV2-0213 contre le SRAS-CoV-2 et d’autres CoV humains a été évaluée par ELISA à l’aide de six protéines RBD de BA.2, BA.2.12.1. BA.3, BA.4/5, SARS-CoV-1 et syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS)-CoV. Les résultats ont indiqué une large activité de liaison contre les RBD Omicron, avec une réactivité modérée aux RBD SARS-CoV-1 et MERS-CoV. En outre, BLI a été réalisé pour mesurer l’affinité de liaison du CoV2-0213 envers les protéines RBD de BA.2.12.1, BA.3 et BA.4/5.
BLI a révélé une affinité de liaison élevée du CoV2-0213 contre les trois sous-variantes. L’autre Fun B le bras de CoV2-0213 (clone 13A) s’engage principalement avec la crête droite de RBD et pourrait ne pas provoquer de conflit stérique avec MB.02. La structure cryo-EM de CoV2-0213 liée à la pointe de la variante BA.5 a été résolue. Une seule conformation dans l’état one-RBD-up a été détectée.
De plus, un sous-ensemble de particules cryo-EM a été identifié avec une densité pour un Fun B chacun pour deux RBD dans la conformation vers le bas et deux Fun Bs sur le même RBD dans la conformation vers le haut. Cela signifiait que trois MB.02 et un clone 13A Fun Bs étaient liés au même trimère de pointe, peut-être à partir de trois anticorps CoV2-0213, l’un d’eux ayant les deux bras liés au trimère.
conclusion
En résumé, les auteurs ont créé cinq bsAbs qui neutralisent un hôte de sous-variantes SARS-CoV-2 Omicron. Sur les cinq, le CoV2-0213 a montré une ampleur et une puissance élevées contre plusieurs variantes du SRAS-CoV-2, y compris les principales sous-lignées d’Omicron. En outre, la cryo-EM a révélé que les deux bras du CoV2-0213 pouvaient s’engager directement et simultanément avec le même trimère de pointe. Les auteurs ont rapporté que le CoV2-0213 était principalement dérivé de l’homme et pouvait être soumis à des tests de traduction.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
