Au Royaume-Uni, il y a eu un cas où le TGN1412, une immunothérapie en cours de développement, a déclenché une tempête de cytokines quelques heures après son administration à l'homme, entraînant une défaillance de plusieurs organes. Un autre exemple, l'Aptiganel, un médicament candidat contre l'accident vasculaire cérébral, s'est également révélé très efficace chez les animaux, mais a été abandonné chez l'homme en raison d'effets secondaires tels que les hallucinations et la sédation. Même si les médicaments considérés comme sûrs lors des tests précliniques peuvent être mortels lors des essais cliniques sur l’homme. Une technologie basée sur l'apprentissage automatique a été développée pour connaître ces différences et identifier de manière préventive les médicaments potentiellement dangereux avant les essais cliniques.
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Sanguk Kim du Département des sciences de la vie et de l'École supérieure d'intelligence artificielle de POSTECH, ainsi que le Dr Minhyuk Park et M. Woomin Song du Département des sciences de la vie, ainsi que M. Hyunsoo Ahn de l'École supérieure d'intelligence artificielle, a développé une technologie qui utilise l'apprentissage automatique pour prédire les effets secondaires des médicaments chez l'homme. Cette étude a été récemment publiée en ligne dans la revue médicale internationale eBioMédecine.
Lors du développement de nouveaux médicaments, ceux qui réussissent les essais précliniques présentent souvent une toxicité inattendue chez l’homme. Ce problème découle des différences dans les réponses biologiques entre les humains et les animaux. Par exemple, le chocolat est généralement sans danger pour les humains mais toxique pour les chiens. De même, un médicament sans danger chez la souris ne signifie pas nécessairement qu’il est sans danger pour les humains. Jusqu’à présent, cette « différence entre espèces » a été l’une des principales raisons des échecs du développement de nouveaux médicaments.
L'équipe de recherche s'est concentrée sur la « différence génotype-phénotype (GPD) », les différences biologiques entre les cellules, les souris et les humains. Ils ont analysé comment les gènes ciblés par les médicaments fonctionnent différemment chez l'homme et dans les modèles précliniques, en se concentrant sur trois facteurs clés : premièrement, l'impact de la perturbation du gène sur la survie (essentialité) ; deuxièmement, le modèle d’expression des gènes dans différents tissus ; et troisièmement, la connectivité des gènes au sein des réseaux biologiques.
La validation utilisant les données de 434 médicaments dangereux et de 790 médicaments approuvés a révélé que les caractéristiques du GPD étaient associées de manière significative à l'échec du médicament en raison de sa toxicité chez l'homme. Le pouvoir prédictif a été considérablement amélioré par rapport aux données chimiques des médicaments, l’aire sous la courbe (AUPRC1) augmentant de 0,35 à 0,63 et l’aire sous la courbe (AUROC2) augmentant de 0,50 à 0,75. Le modèle d’IA développé a démontré des performances prédictives supérieures à celles des modèles de pointe existants.
En outre, il a démontré l'utilité de la « validation chronologique », qui alerte les utilisateurs des médicaments menacés de retrait du marché en raison de leur toxicité. Après avoir entraîné le modèle de prédiction uniquement sur les données sur les médicaments jusqu'en 1991, il a correctement prédit les médicaments susceptibles d'être retirés du marché après 1991, atteignant une précision de 95 %.
L'importance de cette étude est qu'elle comble le « fossé de traduction » entre les essais précliniques et cliniques en quantifiant les différences biologiques dans les cellules, les modèles animaux précliniques et les humains. Les sociétés pharmaceutiques peuvent réduire les coûts et les délais de développement en sélectionnant les candidats à haut risque avant les essais cliniques, tout en améliorant la sécurité des patients. L'efficacité du modèle devrait augmenter à mesure que des données et des annotations plus pertinentes s'accumulent.
Il s'agit de la première tentative visant à intégrer les différences dans les relations génotype-phénotype pour la prédiction de la toxicité des médicaments. Notre cadre permet une identification précoce des médicaments à haut risque en cours de développement clinique. Cette approche est prometteuse pour réduire les coûts de développement, améliorer la sécurité des patients et augmenter le taux de réussite des approbations thérapeutiques. Les co-premiers auteurs, le Dr Min-hyuk Park et M. Woomin Song, ont déclaré : « Le modèle de prévision de la toxicité centré sur l'humain sera un outil très pratique dans le développement de nouveaux médicaments. Nous prévoyons que les sociétés pharmaceutiques seront en mesure d'éliminer à l'avance les médicaments à haut risque au stade préclinique, améliorant ainsi l'efficacité du développement.
Professeur Sanguk Kim, Département des sciences de la vie et École supérieure d'intelligence artificielle de POSTECH
Cette recherche a été soutenue par la National Research Foundation (NRF), financée par le gouvernement coréen (MSIT), le Medical Device Innovation Center et le programme de développement des ressources humaines en biologie synthétique.
