Dans une étude récente publiée dans la revue Natureune équipe de chercheurs a utilisé des modèles murins et diverses approches pharmacologiques et génétiques pour examiner si la signalisation pro-inflammatoire impliquant l'interleukine (IL)-11, qui active les molécules de signalisation telles que la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) et la cible mammifère du complexe de rapamycine 1 (mTORC1), était associée négativement à la santé et à la durée de vie.
Étude : L'inhibition de la signalisation de l'IL-11 prolonge la santé et la durée de vie des mammifères. Crédit photo : Maryna Olyak / Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Les recherches suggèrent que les signes distinctifs du vieillissement tels que l'inflammation, la sénescence cellulaire et le dysfonctionnement mitochondrial sont associés à des perturbations des voies associées à des molécules de signalisation telles que ERK, mTORC1, la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK) et la sérine/thréonine kinase 11 (STK11). La santé métabolique des organismes âgés est liée à l'axe AMPK-mTORC1, et l'inhibition de mTOR dans les modèles de souris s'est avérée prolonger la durée de vie de l'animal.
Des études sur des modèles animaux tels que les mouches à fruits, les levures et les vers ont exploré l'allongement de la durée de vie. Cependant, les résultats de ces études ne peuvent pas être directement appliqués à la durée de vie en bonne santé, car l'allongement de la durée de vie ne peut pas être assimilé à une amélioration de la durée de vie en bonne santé. Il est donc important d'explorer l'impact de diverses interventions sur la durée de vie et la durée de vie en bonne santé séparément. À cet égard, les souris sont des modèles appropriés car elles présentent des pathologies de vieillissement similaires à celles des humains.
De plus, l’inflammation chronique stérile est une caractéristique d’un système immunitaire dysfonctionnel et l’un des signes cruciaux du vieillissement. Les interventions ciblant les cytokines pro-inflammatoires pourraient avoir des effets positifs sur la santé et la durée de vie.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'IL-11, une cytokine pro-fibrotique et pro-inflammatoire appartenant à la famille des cytokines IL-6, pourrait être impliquée dans les pathologies liées au vieillissement et à la réduction de la durée de vie. Ils ont basé cette hypothèse sur le rôle de l'IL-11 dans l'activation des voies ERK-mTORC1 et JAK-STAT3 (Janus kinase-signal transducers and activators of transcription-3).
Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé des modèles murins et des cultures d'hépatocytes humains. Les hépatocytes humains primaires ont été cultivés puis stimulés avec de l'IL-11 pendant des durées variables. Les surnageants de ces cellules stimulées ont ensuite été utilisés pour des tests d'extension de proximité à l'aide d'un panel d'inflammation composé de 92 protéines.
De plus, des fibroblastes cardiaques humains traités avec de l'immunoglobuline G (IgG) ou du X209, l'anticorps neutralisant qui cible la sous-unité alpha du récepteur de l'IL-11 (IL11RA), ont été utilisés pour un test de phénotypage à haut débit. Des fibroblastes cardiaques humains privés de sérum ont également été utilisés pour mesurer le taux de consommation d'oxygène mitochondrial et le taux d'oxydation des acides gras.
Trois souches de souris ont été utilisées pour les expériences sur le modèle animal : des souris avec une sous-unité alpha 1 du récepteur de l'interleukine 11 supprimée (IL11RA1) gène, souris avec suppression IL11 gène et souris porteuses du gène de la protéine fluorescente verte améliorée ((EGFP) inséré dans le IL11 gène. Ces souris ont été soumises à divers traitements, tels que la suppression de l'IL-11 et l'administration d'anticorps anti-IL11, et utilisées pour évaluer les paramètres métaboliques, les traits physiologiques et la durée de vie.
La durée de vie et la progression tumorale ont été surveillées après injection intrapéritonéale d'anticorps IgG ou anti-IL-11. Les animaux ont également été soumis à des tests de tolérance au glucose et à l'insuline, et l'imagerie par résonance magnétique a été utilisée pour analyser leur composition corporelle.
Des évaluations de la force de préhension ont également été réalisées, et une calorimétrie indirecte et à bombe a été réalisée pour mesurer les paramètres métaboliques et la teneur en énergie du corps à partir d'échantillons de selles. De plus, divers tests, dont la colorimétrie, ont été utilisés pour évaluer les biomarqueurs tels que le cholestérol, le collagène et divers niveaux d'interleukine et paramètres de la fonction hépatique tels que les activités de l'alanine transaminase et de l'aspartate aminotransférase.
Les chercheurs ont également procédé à une réaction en chaîne par polymérase quantitative et au séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) extrait des cellules et à un immunoblot à l'aide de protéines extraites de divers tissus tels que le foie, le tissu adipeux blanc gonadique viscéral et le muscle squelettique. Des examens histologiques et par immunofluorescence ont également été réalisés.
Résultats
L'étude a révélé que chez les souris vieillissantes, l'expression de l'IL-11 était régulée à la hausse dans divers types de cellules et de tissus et que la suppression du gène codant pour l'IL-11 ou de la sous-unité alpha 1 du récepteur de l'IL-11 protégeait les souris contre le déclin métabolique, la fragilité et la multimorbidité à mesure qu'elles vieillissaient.
De plus, l'administration d'anticorps contre l'IL-11 chez des souris âgées de 75 semaines et plus pour les deux sexes pendant 25 semaines a amélioré la fonction musculaire, stimulé le métabolisme, abaissé les niveaux de biomarqueurs du vieillissement et réduit la fragilité. IL11 Il a été constaté que le gène prolongeait la durée de vie des souris de 24,9 % en moyenne, et que le traitement des souris âgées de 75 semaines avec des anticorps anti-IL-11 augmentait la durée de vie médiane des souris mâles et femelles de 22,5 % et 25 %, respectivement.
De plus, étant donné que la mortalité chez les souris due à la vieillesse est souvent liée au cancer, il a été observé que l’inhibition de l’IL-11 réduisait considérablement l’incidence des cancers liés à l’âge et de la tumorigenèse.
Conclusions
En conclusion, les résultats ont mis en évidence le rôle néfaste de la cytokine pro-inflammatoire IL-11 sur la santé et la longévité des mammifères. L'étude a révélé que les anticorps anti-IL-11 amélioraient les paramètres métaboliques et la fonction musculaire et réduisaient l'incidence du cancer dans les modèles murins. Ces résultats indiquent que le ciblage thérapeutique de l'IL-11 pourrait être utile dans le traitement du cancer et de la maladie pulmonaire fibrotique.
