- Les mutations qui améliorent l’activité de l’enzyme LRRK2 sont l’une des mutations les plus courantes dans la maladie de Parkinson héréditaire et sporadique.
- Une étude récente a montré que les mutations qui améliorent l’activité de l’enzyme LRRK2 ont entraîné une augmentation de la phosphorylation d’une protéine appelée domaine intracellulaire de la protéine précurseur amyloïde (AICD), qui a amélioré l’expression du gène LRRK2.
- L’utilisation d’itanapraced, un médicament qui inhibe l’AICD, a perturbé ce cycle auto-entretenu et atténué la perte de neurones en culture cellulaire et dans des modèles murins de la maladie de Parkinson.
- Ces résultats suggèrent que l’itanapraced, un médicament candidat pour la maladie d’Alzheimer, pourrait avoir le potentiel pour le traitement de la maladie de Parkinson liée à LRRK2.
Les mutations du gène LRRK2 sont les
En particulier, une mutation spécifique qui augmente l’activité du produit du gène LRRK2 est associée à 5 à 6 % des cas héréditaires et à 1 à 2 % des cas sporadiques de MP.
Une étude récente publiée dans Signalisation scientifique ont identifié un nouveau mécanisme par lequel des mutations dans LRRK2 peuvent entraîner la perte de neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson.
Les résultats montrent que le ciblage de cette voie ou de ce mécanisme, à l’aide d’un médicament candidat pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) dans des cultures cellulaires et des modèles murins de la maladie de Parkinson, atténue la perte de neurones dopaminergiques.
L’un des principaux auteurs de l’étude, Zeng Li, Ph.D., chercheur principal à l’Institut national des neurosciences de Singapour, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui:
« Le mutant LRRK2 peut favoriser la transformation de l’APP en sa forme transcriptionnellement active, le domaine intracellulaire APP (AICD). Ici, nous avons montré que ces protéines sont liées dans un cycle auto-entretenu. La phosphorylation médiée par LRRK2 de l’APP a augmenté l’abondance et l’activité de l’AICD qui a ensuite directement médié la transcription de LRRK2 et la toxicité médiée par LRRK2 dans les modèles de la maladie de Parkinson. Notre étude révèle que l’AICD favorise l’expression de LRRK2 pour activer un mécanisme neurodégénératif prédictif dans la maladie de Parkinson.
Sommaire
Comparaison entre la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer
Après la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson est la
La maladie de Parkinson est une maladie progressive associée à des symptômes de mouvement. Les symptômes courants associés au mouvement de la maladie de Parkinson comprennent :
- tremblements
- raideur des muscles
- déficits d’équilibre et de coordination
Les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson sont associés à la perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra, une région cérébrale du mésencéphale impliquée dans la régulation des mouvements.
De plus, les personnes atteintes de la maladie de Parkinson peuvent également présenter des symptômes non moteurs tels que la dépression, des troubles du sommeil et des déficits de mémoire et de réflexion.
Semblable à l’accumulation anormale des protéines β-amyloïde et tau dans la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson implique également l’agrégation anormale de la protéine α-synucléine sous la forme de corps de Lewy dans le mésencéphale et le
Ces agrégats sont toxiques pour les neurones, provoquant leur mort.
Outre l’accumulation d’α-synucléine, la perte de neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson est également liée à l’altération du fonctionnement du
Mutations génétiques dans les maladies de Parkinson et d’Alzheimer
La plupart des cas de maladie de Parkinson sont sporadiques et sont causés par une interaction entre
Des mutations du gène LRRK2 ont été associées à des cas sporadiques et familiaux de la maladie de Parkinson. LRRK2G2019S est le plus
Pourtant, les mécanismes précis qui relient LRRK2G2019S à la maladie de Parkinson ne sont pas bien comprises.
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La protéine précurseur de l’amyloïde traverse la membrane des cellules et, selon les enzymes impliquées, produit plusieurs produits de clivage ou fragments de protéines.
Par exemple, le clivage séquentiel de l’APP par les enzymes β- et γ-sécrétase génère la protéine β-amyloïde, qui forme des plaques dans la maladie d’Alzheimer.
Le clivage du domaine intracellulaire de l’APP par la γ-sécrétase produit une protéine appelée domaine intracellulaire de la protéine précurseur amyloïde (AICD). La phosphorylation d’AICD par LRRK2 empêche sa dégradation et lui permet de moduler l’expression de certains gènes.
Les travaux antérieurs des auteurs de l’étude ont montré que la surexpression de l’AICD augmentait la perte de neurones dopaminergiques chez les souris avec le LRRK2G2019S mutation.
Etude du cycle LRRK2-AICD
S’appuyant sur leurs travaux antérieurs, les chercheurs ont examiné comment l’AICD pouvait favoriser la perte de neurones dopaminergiques dans LRRK2G2019S-maladie de Parkinson liée.
Dans des expériences menées en culture cellulaire, les chercheurs ont découvert que l’AICD phosphorylé interagissait avec la protéine FOXO3a pour stimuler l’expression de LRRK2.
La protéine FOXO3a, dans des conditions de stress cellulaire, peut faciliter la mort cellulaire des cellules endommagées grâce à son interaction avec l’AICD.
Les chercheurs ont découvert que l’interaction entre l’AICD phosphorylé et FOXO3a était nécessaire pour médier les effets de LRRK2 sur le dysfonctionnement mitochondrial et l’accumulation d’α-synucléine.
Ensemble, ces expériences ont montré que LRRK2 induit la phosphorylation d’AICD, qui interagit ensuite avec FOXO3a et augmente l’expression de LRRK2, entraînant un cycle auto-entretenu.
Dans des expériences ultérieures sur des souris, les chercheurs ont reproduit ces résultats.
Ils ont découvert que des souris exprimant le mutant LRRK2G2019S gène mais dépourvu de la protéine APP a montré des niveaux inférieurs de LRRK2. Le LRRK2G2019S les souris dépourvues d’APP ont montré un dysfonctionnement mitochondrial, une accumulation d’α-synucléine et une perte de neurones dopaminergiques réduits par rapport aux souris avec le gène LRRK2 mutant et le gène APP fonctionnel.
En revanche, la surexpression d’AICD dans LRRK2G2019S les souris ont favorisé l’expression de LRRK2 et ont entraîné une neurotoxicité accrue, ce qui pourrait entraîner des lésions neuronales.
En d’autres termes, ces expériences chez la souris suggèrent que la protéine APP/AICD a amélioré l’expression de LRRK2 et médié les effets neurotoxiques de LRRK2G2019S dans les modèles de souris.
Le Dr Melita Petrossian, neurologue et directrice du Movement Disorders Center du Providence Saint John’s Health Center à Santa Monica, en Californie, a déclaré MNT:
« Ce qui est frappant, c’est que l’AICD lui-même contribue à augmenter l’expression de LRRK2, créant une boucle de rétroaction où le gène hyperactif crée une anomalie protéique qui conduit à une plus grande partie du gène hyperactif lui-même. L’identification d’un inhibiteur de l’AICD et la preuve que, au moins chez la souris, le blocage de l’activité de l’AICD a empêché la neurotoxicité induite par LRRK2 sont également intéressantes. Cet inhibiteur de l’AICD, itanapraced, montre donc un potentiel en tant que traitement modificateur de la maladie dans la MP, mais il est important de noter que d’autres études devront être menées pour vérifier son innocuité et son efficacité chez l’homme.
Examen de l’inhibiteur de l’AICD avec itanapraced
Pour examiner plus en détail les effets de l’AICD, les chercheurs ont traité des souris portant le LRRK2G2019S mutation génétique avec un inhibiteur de l’AICD appelé itanapraced.
Itanapraced inhibe l’activité de l’AICD en favorisant l’expression des gènes et inhibe l’enzyme γ-sécrétase, qui clive le domaine intracellulaire de l’APP pour former l’AICD.
L’enzyme γ-sécrétase joue également un rôle dans la génération de la protéine β-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer.
Conformément à cela, itanapraced a montré
Pourtant, les données suggèrent que les effets bénéfiques de l’itanapraced dans la maladie d’Alzheimer pourraient être dus à sa capacité à réduire l’inflammation dans le cerveau.
Les auteurs de l’étude notent que LRRK2 et APP sont également fortement exprimés dans les cellules immunitaires, et les effets d’itanapraced dans la maladie d’Alzheimer pourraient potentiellement être dus à sa capacité à moduler l’activité des cellules immunitaires.
Dans la présente étude, itanapraced a atténué la perte de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale de LRRK2G2019S souris. De plus, itanapraced a également réduit le dysfonctionnement mitochondrial et l’accumulation d’α-synucléine dans le tissu du mésencéphale à partir de LRRK2G2019S souris.
De même, le traitement de cellules cultivées en laboratoire obtenues à partir du mésencéphale de patients atteints de LRRK2G2019SLa maladie de Parkinson liée à l’itanapraced a également atténué la perte de neurones dopaminergiques.
Implications cliniques de l’intanaraced
En plus de LRRK2G2019S souris, itanapraced a également empêché la perte de neurones dopaminergiques dans un modèle induit chimiquement de la maladie de Parkinson.
Cela suggère qu’itanapraced pourrait avoir le potentiel de traiter des cas de maladie de Parkinson en plus de ceux impliquant le LRRK2G2019S mutation.
« Notre étude est la première à connecter AICD/APP et LRRK2, les molécules importantes dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson (les deux maladies neurodégénératives les plus courantes), respectivement, sur une voie commune et a identifié une nouvelle cible de traitement de l’AICD pour la MP. Les marqueurs pathologiques dans les modèles de MP avec mutant LRRK2 ont été réduits en ciblant l’AICD avec l’itanapraced, un inhibiteur à petite molécule qui fait actuellement l’objet d’essais pour traiter la maladie d’Alzheimer », a déclaré le Dr Li.
« Nos résultats révèlent que LRRK2 et l’AICD sont réciproquement liés et que l’itapraced peut être thérapeutiquement bénéfique dans la MP. »
Le professeur Louis Tan, neurologue consultant senior et directeur de l’Institut national des neurosciences, a déclaré MNT:
« Cette découverte importante ouvre la voie à la recherche d’une cible thérapeutique commune pour la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, les deux maladies neurodégénératives les plus courantes dans le monde. Ce nouveau médicament a le potentiel d’améliorer et de préserver la fonction et la qualité de vie des personnes atteintes de ces maladies.